科學家揭示動脈粥樣硬化調控新機制

CKIP-1分子通過促進Oct-1蛋白質降解抑制泡沫細胞形成與動脈粥樣硬化，發揮保護性作用。

日前，記者從軍事科學院軍事醫學研究院某研究所獲悉，該所國家蛋白質科學中心（北京）張令強團隊首次報道酪蛋白激酶2相互作用蛋白1（CKIP-1）在動脈粥樣硬化過程中的保護性作用及分子機制。相關研究成果在1月25日出版的《自然—通訊》雜誌發表。CKIP-1最初作為CK2激酶的結合蛋白而被發現，張令強團隊對此分子開展了近20年深入研究，先後闡明了其在調控骨發育與骨質疏鬆症、心臟發育與心肌肥大、腫瘤發生髮展等過程中的重要作用。

心血管疾病已成為全世界範圍內威脅人類健康的頭號殺手，在各類心血管疾病中，又以動脈粥樣硬化的危害最為嚴重。動脈粥樣硬化是一種慢性炎症疾病，其中低密度脂蛋白和巨噬細胞的作用尤為重要。動脈粥樣硬化發生最為關鍵的觸發因素是富含載脂蛋白ApoB的脂蛋白在內皮下沉積激活內皮細胞，募集血液中的單核細胞向動脈的內皮下浸潤並分化為巨噬細胞，進而攝取沉積於動脈壁的修飾後脂蛋白形成泡沫細胞引發一系列的炎症反應。

在這項研究中，研究人員首先發現CKIP-1在心臟泡沫細胞形成過程中被顯著誘導表達，提示其可能參與泡沫細胞的調控，進一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取進而抑制泡沫細胞的形成。

結合生物信息學分析和體內外生化實驗，研究人員發現CKIP-1特異下調脂蛋白攝取過程中發揮重要作用的清道夫受體LOX-1的表達，但不影響清道夫受體CD36和SR-A的表達。機制研究表明，CKIP-1通過偶聯蛋白酶體激活因子REGγ促進對LOX-1上游轉錄因子Oct-1的降解，從而抑制LOX-1的轉錄，通過此機制，CKIP-1抑制泡沫細胞的形成。

在高脂誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型中，敲除CKIP-1可顯著促進動脈斑塊的形成並增加斑塊的不穩定性和炎症反應，並通過骨髓移植構建嵌合鼠模型驗證CKIP-1缺陷引發的動脈粥樣硬化過程加重主要依賴於骨髓細胞的效應。因此，CKIP-1是動脈粥樣硬化發生早期應激響應的關鍵分子，它的上調對機體發揮了保護性作用。

總的來說，該研究發現了CKIP-1在調控巨噬細胞功能和動脈粥樣硬化過程發揮重要生物學功能，並揭示了清道夫受體LOX-1及其轉錄因子Oct-1新的調節機制，有助於加深對動脈粥樣硬化發生機理的認識，為探索動脈粥樣硬化過程防治新思路提供了科學依據。（記者李惠鈺）

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