《自然》重磅：抗癌效果或趕上PD-1抗體！科學家從人糞便中分離出11株菌株，不但抗癌效果驚人，且可大幅增強免疫檢查點抑製劑效果

奇點糕還記得，2018年開年，腸道微生物攜手免疫治療在《科學》雜誌連發三篇文章，一次又一次地證明：腸道微生物對免疫治療的療效起著決定性作用，研究人員也在不斷挖掘能夠增強免疫治療效果的菌種。

一年過去了，在2019年的開年，奇點糕再次等來了腸道微生物和免疫治療的好消息。在1月下旬的《自然》雜誌上，來自日本慶應義塾大學醫學院的Kenya Honda博士帶領團隊發表研究，他們找到了11株腸道微生物，能夠增加CD8+T細胞的水平，增強由它介導的抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤進展的效果與免疫檢查點抑製劑持平，甚至更好！兩者聯合使用時，抗腫瘤效果更加優秀[1]。

Kenya Honda博士

在過去的研究中，研究人員們大多關注的是CD4+T細胞，對腸道微生物與CD8+T細胞的相互作用了解的很少，但其實，微生物介導的CD8+T細胞的激活在宿主抵抗病原體感染和抗腫瘤免疫反應中也發揮著非常重要的作用[2,3]。與主要發揮「輔助」作用的CD4+T細胞（輔助T細胞）不同，CD8+T細胞也叫作細胞毒性T細胞，可以直接殺死癌細胞和被病毒等感染的細胞。

在這次的研究中，研究人員首先招募了六名健康的志願者，採集了他們的糞便樣本，再分別移植給無菌小鼠。結果發現，小鼠們產生干擾素γ的CD8+T細胞（INFγ+CD8 T細胞）的水平相差不少，其中移植了第二名志願者糞便樣本的小鼠水平最高。

毫無疑問，接下來的工作就是要找到提高了INFγ+CD8 T細胞水平的具體腸道微生物了。經過抗生素處理、16S rRNA測序和一系列篩選，研究人員初步鎖定了26株菌株，在它們中，通過不同的組合和實驗分析，最終，有11株脫穎而出，它們與INFγ+CD8 T細胞水平呈最強的正相關關係。

不僅如此，研究人員還發現，這11株菌株組成了一個「聯合體」（11-mix），它們共同發揮作用，其中，4株非擬桿菌目的細菌是聯合體的「核心」（4-mix），另外7株擬桿菌目的細菌（7-mix）則扮演著「支持者」的角色。

11-mix就是我們要的！

找到了這11株菌株之後，研究人員開始著手證明它們抵抗病原菌和抗腫瘤的效果。他們將單核細胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes，簡稱單增李斯特菌）分別餵給無菌小鼠、移植了11株菌株（11-mix）的小鼠和移植了26株菌株中其他10株（10-mix）的小鼠，單增李斯特菌是冷藏食品中一種主要的病原菌，感染後表現出單核細胞增多，會導致腦膜炎和敗血症。

餵食後的第一天，小鼠們就開始萎靡不振，體重明顯下降，但是從第二天開始，11-mix組小鼠的CD8+T細胞就奪回了主動權，它們的體重不再下降，而另外兩組小鼠則越降越厲害。當通過抗體消除了CD8+T細胞之後，11-mix的保護作用也就消失了。

餵食單增李斯特菌後，小鼠體重隨時間（天）下降的百分比，GF為無菌小鼠

在證明抗腫瘤效果的實驗中，研究人員首先選擇了結直腸癌細胞（MC38細胞），給無菌小鼠注射癌細胞後，為了全方位多角度地展示11-mix的優秀，研究人員將小鼠分為了6組，分別是什麼都不做，任由腫瘤肆意生長的對照組；使用PD-1抗體治療組；11-mix組；PD-1抗體+11-mix組；10-mix組和PD-1抗體+10-mix組。

這樣一來，結果一方面體現出了，在不使用PD-1抗體的情況下，11-mix本身就有不錯的抗腫瘤效果，甚至比單獨使用PD-1抗體效果還要好！另一方面，與PD-1抗體聯用之後，在20天的觀察期內，腫瘤的大小更是幾乎沒有發生變化，而其他幾組的增長曲線都快起飛了。

a：MC38細胞注射後，腫瘤體積隨著時間（天）的變化，GF為無菌小鼠

b：6組小鼠TNFγ+CD8 T細胞水平的對比

類似的結果也表現在了本身攜帶腸道微生物組的無特定病原體（SPF）小鼠中，不過因為自身腸道微生物的存在，所以11-mix移植後的效果比無菌小鼠移植後的效果要差一些（但還是相當不錯的）。研究人員將PD-1抗體換成了更老牌的免疫檢查點抑製劑——CTLA-4抗體後，幾個組間抗腫瘤效果的對比也沒有發生明顯改變。同樣的治療效果在黑色素瘤模型小鼠中也得到了驗證。

d：MC38細胞注射後，SPF小鼠腫瘤體積隨著時間（天）的變化

e：6組小鼠TNFγ+CD8 T細胞水平的對比

不過，斯坦福大學的研究人員提出，如果它們應用在臨床上，還有一些潛在的隱患需要特別注意，例如，免疫檢查點抑製劑的一大副作用是出現自身免疫反應，INFγ+CD8 T細胞水平的增加是否會加劇這種副作用？另外，細菌移植前需要使用抗生素對患者進行預處理，讓細菌能夠順利地定植，這種處理可能會增加患者病原菌（如艱難梭菌）感染的風險[4]。這些都還需要在未來的試驗中進行驗證，找到能夠平衡療效與風險的方法。

但總的來說，它仍然是一個「突破性」的進展，因為這是首次鑒定出的，一個可以增強免疫檢查點抑製劑效果的人類腸道細菌「聯合體」[5]，它們為利用腸道微生物治療癌症這個願景提供了又一條可行的通路。

編輯神叨叨

這11株腸道微生物在人的腸道中屬於低丰度菌，怪不得這麼多年了才找到呢~

參考資料：

[1] Tanoue T, Morita S, Plichta D R, et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity[J]. Nature, 2019: 1.

[2] Ichinohe T, Pang I K, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(13): 5354-5359.

[3] Bhatt A P, Redinbo M R, Bultman S J. The role of the microbiome in cancer development and therapy[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67(4): 326-344.

[4] Reticker-Flynn N E, Engleman E G. A gut punch fights cancer and infection[J]. 2019.

[5] https://medicalxpress.com/news/2019-01-human-microbiome-derived-bacterial-strains-antitumor.html

本文作者 | 王雪寧

「腸道微生物或許會遲到，但絕不會缺席」

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！