基因治療的新勝利：在兒童惡性腫瘤中看到治療效果

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撰文 | 王承志

責編 | 陳曉雪

基因治療和免疫治療是目前癌症治療的兩個最有潛力的新方向。病毒是基因的良好載體，因此基於病毒的基因治療是其主要方式。最近，西班牙的一項基於病毒的基因治療研究為兒童惡性腫瘤治療帶來希望。

2019年1月23日，西班牙VCN生物科技公司（VCN Bioscience）和西班牙兒童血液病與腫瘤醫院在《科學-轉化醫學》聯合發表了兒童視網膜母細胞瘤基因治療的I期臨床試驗結果。試驗使用一種經過改造的腺病毒（adenovirus），對兩個患兒進行了玻璃體內注射治療。試驗顯示，該病毒有良好的安全性，並具有抗腫瘤活性。這極大地鼓舞了基於病毒的基因治療的研究。

兒童視網膜母細胞瘤是一種罕見的兒童惡性腫瘤，全世界每年大約診斷8000例。這種腫瘤主要是由於RB1基因突變導致。RB1是人類發現的第一種抑癌基因，它與一個叫做E2F的轉錄因子結合而抑制細胞分裂。如果RB1減少或失去活性，細胞內的E2F轉錄因子就會大量積累而促使細胞癌變。

VCN生物科技公司的團隊改造了Ad5腺病毒，並命名為VCN-01。經過改造的病毒修改了E1A基因，使得病毒能夠特異地在E2F轉錄因子積累的細胞中增殖。此外，研究人員還將病毒受體結合的部分也進行了改造，並為病毒「裝備」了透明質酸酶基因，使得該病毒可以更容易侵染腫瘤細胞。

在臨床前研究中，研究人員發現VCN-01對病人來源的視網膜母細胞瘤細胞或RB1敲除的細胞均有抑制作用。在腫瘤移植的小鼠模型中，VCN-01能夠抑制腫瘤轉移，與化療相比延長了需要眼球摘除手術的時間。使用眼球容量與人類接近的幼兔模型，研究人員也證實了VCN-01病毒的安全性和有效性。

圖1：VCN-01在視網膜母細胞瘤細胞株HSJD-RBT-1中的效果。圖片來源：參考文獻1。

2017年，VCN生物科技公司和西班牙兒童血液病與腫瘤醫院聯合開展了VCN-01在患者中的臨床研究。該研究計劃招募13位受試者，本次發表的數據是前兩位受試者的結果。招募的患者均為化療和放療失敗的患者，摘除眼球是唯一的治療方法。

初步的試驗結果顯示，VCN-01能夠成功地在腫瘤細胞中複製，並沒有引起系統性的炎症反應。病人眼部腫瘤組織出現了鈣化和骨化、炎性滲出物和廣泛的壞死區域。這些結果增強了研究人員進一步開發VCN-01的信心。

圖2：VCN-01在兩名受試者中的效果。圖片來源：參考文獻1

VCN-01病毒是基於該項目的研究者此前開發的ICOVIR-15腺病毒，該病毒的前身DNX-2401此前因在膠質母細胞瘤I期臨床試驗中良好的結果，獲得了FDA的快速評審，目前正在進行II期試驗。

通常，研究人員有幾種策略來改造病毒使其獲得更好的抗腫瘤作用：1）增強或添加使病毒與腫瘤細胞表面受體結合的能力；2）為病毒添加特異性的在腫瘤細胞內表達基因的調控元件；3）減弱毒性基因以使得病毒更適合在腫瘤細胞中生存並減少被宿主免疫系統清除。

相比起免疫治療，用於抗腫瘤的基因治療還不夠成熟。

免疫治療目前已批准上市的治療方法包括免疫監查點抑製劑（如PD-1/PD-L1抗體）、腫瘤相關抗原（TAA）靶向抗體、免疫激活因子（IFN-α，IL-2等）、免疫原性細胞死亡誘導劑、CAR-T療法等。

目前在研究的很多基因療法也被設計成能夠激活免疫系統。比如，唯一一個被FDA批准的基於病毒的抗腫瘤治療T-VEC（商品名Imlygic）。這種療法基於1型單純皰疹病毒（HSV-1），刪除了該病毒的兩種神經毒性因子ICP34.5 和ICP47。同時，這種病毒表達一種集落刺激因子（GM-CSF），能夠激活機體免疫系統，增強抗腫瘤的活性。因此，基因治療和免疫治療的聯合可能是將來該領域的發展方向。

從2016年至今，已有50餘個基於病毒的抗腫瘤基因療法發表了臨床試驗結果，其中大部分是I期試驗，也有一些為II期試驗。可以預見，在未來5年，進入III期的臨床試驗將進入井噴期，在未來5-10年，將有一批抗腫瘤基因療法被批准上市。

基於病毒的基因治療除了在抗腫瘤領域處於爆發態勢，在遺傳病領域更是獨領風騷。特別是與基因編輯技術的結合，使得一些以前無法治療的遺傳病看到了曙光。2017年底，FDA批准了治療Leber先天性黑蒙症2型的AAV基因療法。近日，Editas Medicine公司發表研究成果，在臨床前研究中使用AAV5載體將基因編輯元件帶入感光細胞，對Leber先天性黑蒙症10型取得了良好治療結果。2018年《新英格蘭醫學雜誌》發表了使用基因療法成功治療β-地中海貧血症的研究，把基因療法的應用範圍進一步擴大。

由於對病毒和人體免疫系統的認識不夠深入，基因療法在歷史上曾釀成慘劇，其發展也因而在多年間徘徊不前。但隨著基礎研究的進展，更安全和更有效的病毒工具被不斷開發出來，基因治療也迎來飛速的發展。在可預見的未來，基因治療將從「新療法」變成標準治療方法之一，成為醫學的新範式。

作者簡介

王承志，北京大學醫學博士，先後在國內外多個研究機構做醫學與生命科學研究。研究範圍包括腫瘤學、微生物與免疫學、基因組學和生物化學。業餘致力於科普創作。目前從事藥物開發與臨床試驗方向的工作。

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