Kety 創立了腦血流測定方法
John H. Zhang
Seymour Solomon Kety（1915-2000，上圖）是美國神經精神科學家，美國科學院院士。他對神經精神科學有兩大貢獻：
一是發明了腦血流測量的方法，改變了神經科學的進程，也顛覆了卒中醫學，促生了腦灌注，腦循環，再灌注和側枝循環等新概念，幫助卒中診斷，指導卒中治療。
二是應用基礎科學於 「精神疾病 - Psychiatry」 的研究，改變了現代精神醫學，尤其是把遺傳基因因素引入 「精神分裂症 - Schizophrenia」 的病理生理。
1940年 Kety 畢業於賓夕法尼亞大學醫學院，因從小對研究感興趣，棄醫從研，1942年獲得博士後獎學金，在哈佛大學麻省總院師從鉛中毒大師 Joseph Aub（1890-1973）。
但是第二次世界大戰同時開始了，為了戰爭 Aub 改為研究創傷性和出血性休克。徒從師願，Kety 也改為研究休克。
Kety 在實驗中發現休克時機體竭力維持腦、心和肺等重要器官的循環而放棄其他器官的血供，引起他對腦循環的關注。
這時 Kety 閱讀了一篇第一次測量哺乳動物腦血流的文章，在麻醉的猴子上使用氣泡測流儀直接測量腦/頸動脈血流。通信作者是 Carl Schmidt（1893-1988，上圖），是 Kety 在賓夕法尼亞大學時的藥理系教授和主任。
當時測量腦血流的假設是腦的氧 「利用 - Utilization」 是恆定的，腦動-靜脈之間的氧含量差別則提示腦血流的速度，差別大則腦血流慢，差別小則腦血流快。
反過來說如果假設腦血流是恆定的，那麼腦動-靜脈之間的氧含量差別則提示氧的「消耗 - Consumption」 多或少。
但是實際上腦血流和氧的利用都不是恆定的，所以這種方法局限性和誤差很大。另外這種方法需要麻醉和大手術，不適合人腦血流測量。
Kety 認為人腦的高級功能，多樣性，可塑性，抽像性，創造性和情緒性是無法用動物模型來模擬的，而研究腦血流和代謝可能揭示這些功能的過程並解釋神經和精神疾病。於是 Kety 想到測量清醒時人的腦血流。
放棄了哈佛大學，1943年 Kety 回到母校賓夕法尼亞大學師從腦循環專家 Carl Schmidt，並且成為藥理系的講師。
如上所述，腦氧的代謝是不恆定的，不能用來測量腦血流。於是敢於大膽設想的 Kety 想到了把 「惰性氣體 - Inert Gas」 一氧化二氮，也稱 「笑氣 - Nitrous Oxide - N2O」 打入腦血流，用不能被代謝的惰性氣體代替可以被代謝的氧氣，這樣，腦組織只能通過單純擴散來攝取惰性氣體，不能改變惰性氣體的含量（上圖）。
這個新的假設是不管腦組織處於什麼狀態，睡覺，清醒，思考，還是血壓改變，惰性氣體的攝取只依賴氣體在血中單純的溶解和擴散，因此，不受氧的利用和代謝的影響。
之所以選擇一氧化二氮是因為其他人使用一氧化二氮來測量心肺等器官的血流，屬於 「Fick 法則 - Fick Principle」 的改良（Adolf Eugen Fick（1829-1901）在1870年發明了測量心輸出量）。
Kety 用了一氧化二氮作為 「示蹤劑 - Tracer」，用15%的低濃度，不產生髮笑或其他生理和心理反應。然後在猴子身上測量腦動-靜脈血一氧化二氮的濃度差別，同時測量了腦中氧、二氧化碳和乳酸的能量代謝。
一旦算出了腦血流，腦的氧代謝也就可以算出了。
站在前人的肩膀上，一躍而起，獨樹一幟，有如撥雲見日，人們終於可以準確的測量腦血流和代謝了。
Kety 的實驗經歷很像北宋王安石（1021-1086）寫的《登飛來峰》：
飛來山上千尋塔，聞說雞鳴見日升。
不畏浮雲遮望眼，自緣身在最高層。
30歲的 Kety 站在了腦血流測定世界的最高境界。
Kety 立即開始了人的試驗，1945年他選了14個正常人來驗證他的方法，他告訴病人這是一個測量腦血流的試驗，對他們可能沒有好處，但是將來可能會幫助其他有腦異常的病人。
Kety 發現腦使用了1/5的心輸出和氧耗量，但是只用了20瓦的能量，與現代的電腦相似。
1948年 Kety 在同一期的 Journal of Clinical Investigation - JCI 上連續發表了五篇文章，掀起一場在生理，藥理和不同疾病過程中腦血流測量的風暴。其中一篇是：
Kety SS, Schmidt CF: The Nitrous Oxide Method for the Quantitative Determination of Cerebral Blood Flow in Man: Theory, Procedure, and Normal Values. J Clin Invest 1948; 27: 484-492（上圖）。
Kety 與導師 Schmidt 一起發明了上述的腦血流測定方法，導致了腦研究的革命。
腦血流測量的成功如晴天一聲霹靂，Kety 喚醒了整個科學世界。
隨後 Kety 測量了精神分裂症，高血壓，糖尿病酸中毒，麻醉和睡眠時人的腦血流。
「一朝權在手，便把令來行」。
Kety 首先測量了精神分裂症病人的腦血流，結果卻大出所料，他沒有想到精神分裂症病人與正常人的腦血流和氧利用是一樣的。從這一發現 Kety 想到精神分裂症病人 「可能是局部腦病理改變 - There remains the Possibility that Local Disturbances Confined to Small but Important Regions may still Occur」，而一氧化二氮只能反映全腦血流。
Kety 改變了方法，使用了 」放射自顯影 - Autoradiography」，來測量局部腦血流，應用了有放射性的惰性氣體碘131 Trifluoroiodomethane，1955年在貓身上創立了局部腦血流測量方法，發現視覺剌激導致視覺通路局部腦血流增加。
後來這個 「放射自顯影」 方法被借鑒改成 「正電子發射斷層掃描 - Positron Emission Tomography - PET（上圖）」，廣泛使用於顯示腦的局部功能改變。從此，功能腦影像正式登場，再次革命了精神、認知和情緒等的研究。
可以說 Kety 打開了腦血流代謝影像的大門。
俗稱：母以子貴，如果弟子們干好了，則是師以徒貴。
做導師的原則是一定要 「懶」，把創新的機會放手讓給學生，培養蒼鷹而不是蒼蠅。
要相信 "長江後浪推前浪，一代更比一代強"。
Kety（上圖右）的導師 Carl Schmidt（上圖左）評論說：測量腦血流 「再次證明，給有才華的年輕人去發展和測試原始科學思想是有回報的 - Is One more Example of the Benefits to be Expected from Giving Brilliant Young Men Opportunities to Develop and Test our Original Ideas」。
有唐人柳宗元（773-819）的《籠鷹詞》為證：
凄風淅瀝飛嚴霜，蒼鷹上擊翻曙光。
但願清商復為假，拔去萬累雲間翔。
Kety 一鳴驚人後，美國，歐洲和日本學者都立即開始局部腦血流測量，包括丹麥的 Niels Lassen（1926-1997，見 Lassen 一章）第一次測量了人的局部腦血流。Louis Sokoloff（1921-2015，見 Sokoloff 一章）在1949年成為 Kety 的博士後，研究甲亢病人的腦血流，發現甲狀腺素對蛋白合成的作用。
成功帶來回報，從1943年作為助教，六年中 Kety 連躍助理教授和副教授二級，到1949年升為賓夕法尼亞大學藥理系正教授。
Kety 一飛衝天，"拔去萬累雲間翔"。
Kety（上圖）出生在美國費城的一個猶太人家庭，七歲被車撞了頭和腿，造成股骨骨折，連舌頭都咬掉了。雖然醫生把舌頭又縫了回來，但是他從此行走仍有點瘸。
Kety 12歲又喪父，家境貧寒，隨母親投奔舅和姨家而長大。
據說自高中起 Kety 熱愛化學，在家裡的地下室建立了實驗室，他省下午飯錢來買試劑。
在賓夕法尼亞大學時，有一個夏天 Kety 在毒理實驗室打工，分析尿中的鉛含量。他發現鉛沉澱後可以重新在檸檬酸鈉中溶解，變成可溶性螯合物。
在醫學院實習時 Kety 與童年女友，鄰家小妹 Josephine Gross 結婚。因為 Josephine 想當兒科醫生，激發了 Kety 去研究兒童疾病，產出了他對醫學的第一個貢獻，也是愛情的第一個果實，治療鉛中毒。
當時美國的小兒床是刷含鉛的柒，小兒咬吞床欄的柒後常出現鉛中毒。
真是 「病從口入」。
Kety 回想到他在大學打工時的發現，決定試嘗使用 「檸檬酸鹽 - Citrate」 來從尿中排除鉛。他喂老鼠鉛和檸檬酸鹽，發現老鼠把鉛從尿中排出，證明了他的設想。
鉛中毒的治療成為 Kety 的第一篇文章，發表在1941年的 Proc Soc Exp Biol 上（上圖）。
Kety 成為第一個用檸檬酸鹽治療鉛中毒的人，他給病人服用檸檬酸鹽，發現大量的鉛從尿中排出，血液中鉛含量下降。
從此，檸檬酸鹽成為早期標準的鉛中毒治療藥物。
當時 Kety 只是一個有待畢業的醫學生。
真是 「舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家（劉禹錫）」。
因為研究鉛中毒，Kety（上圖老中青時代）在賓州總院實習後決定放棄臨床，投身科研，後來在哈佛大學改為研究腦循環。
1950年美國國立精神衛生研究所的首任所長 Robert Felix（1904-1990）找到 Kety，讓 Kety 發起人類歷史上最大規模的腦與行為的研究計劃。Kety 並不是精神科醫生，也不是神經科醫生，而 Felix 就是因為 Kety 不懂臨床才選的他，Felix 希望外行領導內行，基礎領導臨床，可能會走出一條新路。
雖然說理論基礎指導臨床實踐，當時美國絕大多數臨床醫生是不懂科研的，而做基礎研究的外行人則沒有傳統的條條框框。
"他山之石，可以攻玉《詩經·小雅·鶴鳴》"。
Kety 在1951年接受了邀請，成為美國國立衛生研究院精神研究所和神經研究所（NINDB，後來改名為 NINDS）二個所的 「科學主任 - Scientific Director」。
同時 Kety 堅信只有理解了腦的生理、藥理、生化、基因、心理和臨床精神醫學，人們才能提出可檢驗的設想來研究精神疾病的原因。
在研究所里 Kety 選擇招聘了年輕有為，以研究原始概念立身的科學家，給予他們完全的學術自由來選擇研究方向。寬鬆的環境是學術的根本，Kety 選的學者中有二十多人後來成為美國科學院院士，三人獲得 Lasker 獎，一人獲得諾貝爾醫學獎。
"知人者智，自知者明（老子）"。
因為不想浪費自己的時間在行政瑣事上，1956年 Kety（上圖）辭去美國國立衛生研究院科學主任的行政職務，回到了實驗室。
需要強調中美文化有差異，美國好的科學家基本上停止在科主任一職，當院長和校長的多是放棄科研的人。
1961年 Kety 被請去做 「約翰斯-霍普金斯 - Johns Hopkins」 大學的精神科主任，但是因為既沒有臨床經驗，又心在基礎研究，一年後辭職，重返實驗室，繼續研究基因與精神分裂症。
"知我者，謂我心憂，不知我者，謂我何求《黍離》"。Kety 就是一個真正的學者，不是當官的料。
在1960年之前，人們認為精神分裂症是從父母那裡 「學」 來的，屬於父母教養不佳，所以治療主要以教育，心理和社會行為干預為手段。
中國的《三字經》宣稱 「養不教，父之過，教不嚴，師之惰」。
西方人則認為：子不教，母之過，強調母親在子女教育中的地位和責任。也是，誰敢相信把主要精力放在工作上的父親能教育子女？
俗又稱：有人生沒人養，精神分裂症父母尤其是母親的壓力山大。
當時的精神醫學不包括基礎科學，偏重心理學和社會學，精神醫學的研究方法幾乎都是 「心理分析 - Psychoanalysis」，完全忽略了精神病人生理生化的異常。
只見樹木，不見森林。
Kety 不懂臨床精神病學，也不懂心理分析，但是他清醒的認識到沒有基礎研究的精神醫學是不可能發展的，他決定使用基礎醫學的方法來研究精神分裂症。
因為當時的觀點是精神分裂症是父母影響所致，為了把基因與環境（父母）影響分開，Kety 想到寄養家庭大摡是最好的研究題材。Kety 1959年在 「科學 - Science（上圖）」 上發表了他的設想：
「研究寄養孩子的精神分裂症，比較血親和非血親，可以控制環境的影響。只有在國家層面的研究才能拿到足夠的病例 - A Measure of Better Controlling the Environmental Variables would be to make a Careful Study of Schizophrenia adopted Children with Comparison of the Incidence in Blood Relatives and in Foster Relatives. Perhaps only a Survey on a National Scale would provide the required Numbers of Cases」。
Kety 每天上下班在火車上思考他的設想。這大概也是他辭去 「約翰斯-霍普金斯大學」 精神科行政主任職位的原因之一，全力以赴，投身學術。
反覆思考之後，Kety 發現丹麥是唯一可以進行這項研究的國家：丹麥民族單一，文化一致，尤其是出生寄養記錄完整，而且人員很少流動。
Kety 在1962年飛到丹麥的哥本哈根（上圖），發現丹麥有法庭的記錄，可以找到血緣和寄養的父母和家庭成員。
美國國立精神衛生研究所出資，在丹麥僱人研究，在哥本哈根很快找到47個有精神分裂症的寄養的孩子，他們的血緣親屬中5%有精神分裂症。而在47個沒有精神分裂症的寄養的孩子中，直系親屬只有0.4%患有精神分裂症。
後來從丹麥全國14,500個養子養女中發現有75人是精神分裂症。
Kety 發現，孩子的生母如果是精神分裂症病人，既使孩子寄養在無精神分裂症的家庭長大，他們精神分裂症的發病率與在生母家長大的孩子是一樣的。同時，寄養但是有精神分裂症的養子養女的直系親屬往往家中成員也有精神分裂症，而寄養家庭的其他子女精神分裂症的發病率與正常家庭孩子一樣。
當然，環境因素也很重要，尤其是有精神分裂症遺傳的病人則更明顯。其中一篇文章如下：
Kety SS, Rosenthal D, Wende PH, Schulsinger F: The Types and Prevalence of Mental Illness in the Biological and Adoptive Families of Adopted Schizophrenics, in The transmission of Schizophrenia. Edited by Rosenthal D, Kety SS. Oxford, UK, Pergamon Press, 1968, 345-362。
這項研究確立了精神分裂症的遺傳因素，Kety（上圖）把精神醫學帶入分子時代。
這項研究長達25年，沒有毅力和信仰是不可能的。
老子（公元前601）說："合抱之木，生於毫末。九層之台，起於累土。千里之行，始於足下"。為了證明基因在精神分裂症中的作用，Kety 走了25年。
"知之者不如好之者，好之者不如樂之者《論語?雍也》"。Kety 在學術研究中其樂無窮。
有如唐人劉禹錫（772-842）的《浪淘沙》：
莫道讒言如浪深，莫言遷客似沙沉。
千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金。
再次強調，Kety 沒有學過精神醫學，一個不懂臨床精神病學的人成了上個世紀對美國精神病學界最有影響力的人，Kety 把精神病學從社會行為和心理分析引入到生物學和現代醫學，校正了精神病學的發展方向。
精神科醫生 「算命郎中和巫師」 的形象從此有了科學家的光環。
比精神分裂症更重要的是，Kety 特殊基因導致疾病的理念，開創了 「基因 - 疾病」 的先河，暢通流淌至今。
"吹盡狂沙始到金"。
Kety（上圖）是俄國猶太人後裔，在俄國時拼寫是 Kitei，原意是 「中國人 - Chinese」，不知道是否與匈奴和蒙古人或漢武大帝西進擴張有關。移民美國時被移民官隨音寫成 Kety。
名字為 「中國人」 的 Kety 對中國的精神醫學也做出貢獻。
1973年美國國家科學院組團訪問中國，Kety 受邀代表神經科學，神經內科和精神科出席。中國同行出面接待的只有神經內科醫生和神經生理學家，沒有精神醫學專家。他們訪問的醫學院和附屬醫院裡沒有設精神科，因為當時中國不對外承認有精神病人。
Kety 曾讀過北京大學 「Wu Chen Yi」 教授寫的文章，但是他提出面見 Wu 教授的請求被拒絕了。於是在宴會上 Kety 祝酒說：「敬中國的精神科醫生們一杯，不管他們在哪裡 - To the Psychiatrists of China, Wherever They may be」。
在與中國衛生部官員交流時 Kety 再次施加壓力說：「有人告訴我們說中國沒有精神病人，如果真是這樣，這將是巨大的成就。我們想知道你們是如何做到這點的 - We have been Told that There is no Mental Illness in China and if this is the Case that is the Greatest Accomplishment of All. We would like to Know How You have done This」。
Kety 回憶說中國衛生部官員的態度開始改變了，承認了中國有針對精神病人的專科醫院。Wu Chen Yi 教授也被許可出席了後面的活動。到上海後也請 Kety 去參觀精神病院，看到了中國醫生用針灸和氯丙嗪治療精神分裂症的病人。
窗戶紙一捅就破。
Kety 1976年在劍橋大學出版的 「中國季刊 - The China Quarterly（上圖）」 上發表了他中國之行的感悟：「中國精神疾病的概念和治療 - Psychiatric Concepts and Treatment in China」 一文。
在 Kety 晚年時，北京大學的 Wu Chen Yi 退休去了汕頭大學，他邀請 Kety 成為汕頭大學的榮譽教授，「中國人 - Kitei」 終於 「回到了」 中國。
相信 Kety 一定有唐人賀知章（659-744）「少小離家老大回，鄉音無改鬢毛衰。兒童相見不相識，笑問客從何處來」 的感覺。
Kety 的座右銘是古拉丁詩人 「維吉爾 - Virgil（公元前70-19）寫的 「知道原因者才快樂 - Felix, Qui Potuit Rerum Cognoscere Causes」。他一生都在追求事物的原因，現象的本質。
"知音 - 知因"，曲高和寡，知音難覓，學門如海，知因泛舟，"知因者才快樂"。
Kety 對科學的執著從高中就開始了，當他對相對論有疑意時，他直接給 「愛因斯坦 - Albert Einstein」 寫信詢問，並得到愛因斯坦的回答。
高中畢業時 Kety 成為學校歷史上獲獎最多的學生。
三歲看到老？
Kety 與大西洋兩岸同行在1954年發起 「國際神經化學協會 - International Society for Neurochemistry」，在1956年創刊 「神經化學雜誌 - Journal of Neurochemistry」，在1960年創立 「國際腦研究協會 - International Brain Research Organization」。
1986年 Kety 榮獲 Ralph W. Gerard 神經科學大獎，1988年 Kety 與 Louis Sokoloff 一起獲得美國國家科學院神經科學獎 - NAS 獎，1999年 Kety 榮獲 Albert Lasker 醫學獎（上圖中，左 Eric Kandel，右 Joseph Goldstein，Kandel 和 Goldstein 都獲得了諾貝爾獎）。
「自信人生二百年，會當水擊三千里（毛譯東）」。
雖然成績巨大，清史留名，Kety 為人低調，謙虛隨和，處事謹慎，精明，系統和堅定。
Kety 的低調和謙虛人格大概與他老婆 Josephine 有關，據說有一次 Kety 抱怨一個印度來的博士後對美國國立衛生研究院的設施不表現出驚喜時，Josephine 說 「你聽說過泰姬陵嗎 - Did you ever Heard of the Taj Mahal」？
印度的泰姬陵是無與倫比的，美國國立衛生研究院的房子怎能並列相提？Josephine 意指各民族都有優點，不應該狂妄自大。
Kety 夫婦熱愛藝術，享受美食好酒。他們有一兒一女，Lawrence 和 Roberta，及兩個孫輩。
據說有一次在歐洲開會時 Kety 開車在法國腹地，與朋友們一起一路幾天閒遊，專門品嘗享受法國傳統美食酒鄉。
中國醫學科學院北京協和醫院神經科的徐蔚海（上圖）教授稱讚 Kety 的成就來源於 「跨界 - Crossover」 的思維和方法，Kety 將化學知識跨界運用於腦科學，無論是用一氧化二氮測量腦血流量，還是用放射性惰性氣體碘131進行放射自顯影，都是扎紮實實的原創貢獻。
在當時，沒有 CT 和 MRI 等活體影像，腦組織的運行機制象一個黑箱內的操作，所知甚少。從這個角度看，Kety 所確立的研究方向，本身就是很具有想像力的。
徐教授說 Kety 把基因研究用於精神病領域，也是跨界手法，因為社會行為和心理分析才是當時精神疾病的主流研究方法。
"離去的都是風景，留下的才是人生"。
徐教授感嘆 Kety 的偉大職業生涯值得我們品味。每個學科在形成之時，都會產生相應的思考維度局限。學者敢於脫離主流，從更廣闊的視角看待科學問題，就有機會產生創新。值得指出的是，Kety 的跨界研究有著寬鬆、開放的學術土壤。無論 Kety，Kety 的導師 Carl Schmidt，還是美國國立精神衛生研究所的首任所長 Robert Felix，都屬於這一片土壤。
中國北京首都醫科大學神經生物系的李俊發（上圖）教授感嘆 Kety 取捨科研和行政頭銜的做法，值得我們國內科研工作者深思。
Kety 30歲一鳴驚人，發明了腦血流測量的方法，引起科學界和政府衛生部門的觀注。Robert Felix 三顧茅廬邀請 Kety 去剛成立的美國國立精神衛生研究所和神經疾病和卒中研究所出任科學主任。
李教授說，Kety 在完成人材招聘和部門設立後就請求辭職，他不願意把時間浪費在行政事物上，「由別人來決定誰來使用什麼掃把做清潔吧」。
當 Kety 把基礎引入精神疾病研究時，他又被邀請去出任美國著名的約翰斯-霍普金斯大學的精神科主任，但是 Kety 那時決定開始丹麥的寄養家庭研究，他為了學術又放棄了主任位置。
「火色上騰雖有數，急流勇退豈無人（宋人蘇軾《贈善相程傑》）」。
李教授認為專心學術還是同時參與行政決策，與體制結構和文化相關，需要探討。
美國新墨西哥州立大學藥學院的劉克儉教授（上圖）感嘆說 Kety 的 「三板斧」，創立測量腦血流的方法，研究基因對精神分裂症的影響，以及當醫學生時發明了檸檬酸鹽螯合鉛，三個原創，開啟了三個新領域。
現在腦血流及腦代謝已經成為臨床工作和科學研究的 「家常便飯」，基因與疾病的關係更是走進 「千家萬戶」，早己超過精神分裂症的範疇，而檸檬酸鹽螯合鉛仍是治療重金屬中毒的黃金方法。
必須指出，劉教授自身也是科學界少有的橫跨三個領域的大咖，馳譽於卒中、微量元素和腫瘤研究，深知跨界研究的艱難。
劉教授說，Kety 的傑出在於他對這三個不同領域的貢獻都是劃時代的，改變了這三個領域的歷史進程。
「人生如逆旅，我亦是行人」。
劉教授說 Kety 的一生有如一幅中國的山水畫，波瀾起伏，朦朧意境。Kety 的科研經歷又如歐洲的油畫，深入細緻，栩栩如生。
羅曼羅蘭說：「從來沒有人讀書，只有人在書中讀自己，發現自己或檢查自己」。
劉教授認為，這篇 Kety 傳記是對 Kety 豁達人生觀的欣賞，給讀者留下的是對做學問以及做人的思考和反省。
回顧 Kety（上圖中，左 James Fordyce，右 Jordan Gutterman）一生，他發明了腦血流測定，改變了神經科學和神經醫學，對卒中的研究尤其重要，有如撥雲見日。他把基礎引入精神科學和精神醫學，改變了精神研究的路程。有人說 Kety 還有第三大貢獻，他促進了神經科學的發展，從組織結構到人才培養到創新技術到研究方向，Kety 留下了他堅實的身影。
"學界泰斗，人生楷模（毛譯東）"。
送給 Kety 一首宋人蘇軾（1037-1101）的《臨江仙》，感嘆他努力一生，享樂一生，過了有意義的一生。
一別都門三改火，天涯踏盡紅塵。
依然一笑作春溫。無波真古井，有節是秋筠。
惆悵孤帆連夜發，送行淡月微雲。
尊前不用翠眉顰。人生如逆旅，我亦是行人。
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