日本發現治療ARID1A基因突變癌症的新方法

日本國立癌症研究中心與日本慈惠大學發現了一種針對ARID1A基因突變癌症患者的新型治療方法。日本人尤其易患卵巢透明細胞癌、膽道癌和胃癌等亞洲人常見的癌症中，ARID1A基因突變的發生幾率較高。本項研究成果已於2019年1月24日發表在美國癌症類專業期刊《癌細胞》（Cancer Cell）上。

日本國立癌症研究中心癌症信息服務網站的最新癌症統計結果

ARID1A基因發生突變的癌症

ARID1A基因會產生蛋白質，這些蛋白質作為促進各種基因表達的SWI/SNF染色質重塑複合物的一員工作。因ARID1A基因發生突變，卵巢透明細胞癌、子宮內膜癌及卵巢子宮內膜樣癌等女性特有的癌症，以及胃癌和膽道癌等亞洲人常見的癌症中會存在ARID1A蛋白缺損。尤其是在日本人常見的卵巢透明細胞癌中，每兩位患者中就有一人存在ARID1A蛋白缺損，比例非常高。而且這些癌症隨著病情的發展會惡化，因此亟需開發有效的治療藥物。

此次的研發小組發現，作為ARID1A基因突變一大特點的功能喪失性突變會造成代謝（代謝物組）異常，並通過抑制這種代謝異常成功找到了治療方法。這種以功能喪失性突變為標靶治療癌症的方法稱為「合成致死治療法」，作為新的治療方法被應用於BRCA1和 BRCA2基因會發生突變的乳腺癌及卵巢癌的治療。

研發小組發現，發生ARID1A基因突變的癌症存在抗氧化代謝物谷胱甘肽的量比較少的弱點，使用APR-246等谷胱甘肽抑製劑和谷胱甘肽合成酶抑製劑，對ARID1A缺損型癌症具有抗腫瘤效果。

以代謝物組為標靶的合成致死治療法

以代謝物組為標靶的合成致死治療法的概要圖

在ARID1A缺損型癌症中，通過抑制谷胱甘肽以及生成谷胱甘肽的酶，能輕鬆減少谷胱甘肽的量，從而使活性氧類（ROS）過剩，癌細胞死亡。也就是說，ARID1A缺損型癌症的弱點是谷胱甘肽及參與谷胱甘肽合成的蛋白質（合成致死標靶），通過使用相應的抑製劑，有望實現良好的治療效果。

目前已經有幾種針對谷胱甘肽及其合成酶的抑製劑。尤其是在此次研究中，研發小組首次確認抑制谷胱甘肽的 APR-246（Aprea Therapeutics公司的臨床試驗藥物），以及抑制谷胱甘肽合成酶的丁硫氨酸-亞碸亞胺（Buthionine sulfoximine，BSO）有望用於治療ARID1A缺損型癌症。

ARID1A缺損型癌症使用APR-246（谷胱甘肽抑製劑）進行特異性處理後無法繼續存活。

文：JST客觀日本編輯部

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！