文末有亮點：治療乳腺癌，哪些免疫療法更靠譜？

菠蘿說

去年底，菠蘿聯合腫瘤知道，精心製作了一套新的科普文：《她說（HER）：菠蘿解密乳腺癌》。

歡迎大家踴躍參加

文末小測試

和

林康傑LIN Kangjie

，

恭喜二位

。

文| 菠蘿

由於概念火熱，現在很多療法都稱自己為免疫療法或者生物療法。其中靠譜的少，不靠譜的極多。不靠譜的裡面，有些是還沒有被證明，有誇大宣傳的嫌疑，更多的則是純粹忽悠，新瓶裝老酒，把以前不靠譜的東西包裝了一下，貼上「免疫療法」的標籤，再次出來招搖撞騙。

我個人覺得，目前對乳腺癌患者而言，真正值得關注的免疫療法主要有下面幾種：

1. 抗體靶向藥物

2. PD-1/PD-L1 抑製劑

3. 腫瘤浸潤淋巴細胞療法

我之所以推薦大家關注，是因為這三類免疫療法都已經各自在乳腺癌中顯示了一定的臨床療效。我們就一起來看看它們的戰果吧。

首先是抗體靶向藥物。

在乳腺癌里，主要就是針對HER2 陽性亞型的大分子靶向藥物，比如赫賽汀等。這些藥物雖然叫靶向藥物，但是起效的原理卻和免疫系統密切相關，準確地說，應該叫靶向免疫藥物。

赫賽汀是針對癌細胞表面HER2 蛋白的抗體，能夠緊密地結合癌細胞上。由於一個癌細胞表面有無數的HER2 蛋白，因此會結合很多的赫賽汀。從遠處看，赫賽汀就像一層衣服一樣，蓋在了癌細胞上。

這就要出事兒了。

正常細胞表面是不會出現這麼多抗體的，所以這種「穿衣服」的細胞顯然很不正常。當免疫細胞（自然殺傷細胞、巨噬細胞等）經過的時候，很快就能識別這種穿著奇怪的細胞，並且幹掉它。通過特異的抗體識別，來誘導免疫細胞殺傷特定的癌細胞，這就是赫賽汀這類大分子靶向葯起效的重要機制。在專業上，我們稱這個現象為「抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用」（antibodydependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC）

好幾個重磅的抗癌藥都是主要通過ADCC 機制來起效的。除了治療乳腺癌的赫賽汀，還有治療淋巴瘤的利妥昔單抗（美羅華），以及最近剛在歐美上市的治療多發性骨髓瘤的新葯daratumumab，等等。

接下去就要說最近火得不行的PD-1/PD-L1 抑製劑。

現在大家一般說「免疫療法」，一般就是指的這類藥物。

它們也被稱為「免疫檢驗點抑製劑」。

「免疫檢驗點」不太好理解，大家可以簡單地理解成一個免疫反應的關卡，就像公路檢查站一樣，告訴免疫系統應該向前攻擊目標還是應該打卡下班休息。

免疫檢驗點是人體自然存在的控制免疫反應的重要臨界點，同時有很多激活和抑制的力量在這裡進行較量，如果最終激活力量佔了上風，免疫系統就被激活，開始清除細胞或病原體；如果抑制力量佔了上風，免疫反應就不會被激發。

為什麼免疫系統要設立免疫檢驗點呢？

因為凡事都需要「陰陽平衡」。

生物體的所有系統都是一個通過複雜正反饋和負反饋形成的平衡。正是由於免疫檢驗點的存在，才保證了免疫系統處在理想狀態。如果免疫系統太弱，則容易被感染，容易出現癌細胞，但過猶不及，如果免疫系統被過度激活，就會開始攻擊自身正常細胞，產生災難性後果。很多自身免疫疾病，包括著名的紅斑狼瘡，就是免疫系統被過度激活的產物。

如果把免疫系統比作一輛汽車，激活正信號就是油門，抑制負信號就像剎車。

沒有剎車，或者沒有油門，都肯定是悲劇的。

PD-1/PD-L1 是一條重要的免疫細胞的信號通路，因此深受癌細胞的喜愛。

癌細胞顯然不願意被清除，因此想盡各種手段來躲避免疫系統的攻擊，其中一個常用辦法就是激活PD-1/PD-L1 信號通路。當PD-1/PD-L1 信號被激活後，免疫系統就收到信號：「這裡沒事，回去休息吧！」。這種調控PD-1/PD-L1 的能力很多正常細胞都有，並不是癌細胞特有的功能，只是有些壞蛋很聰明，「拿來主義」竊取並放大了它的效用。

PD-1/PD-L1 抑製劑，比如著名的O 葯（Opdivo，歐狄沃）、K 葯（Keytruda，可瑞達），作用就是解除PD-1/PD-L1 對免疫系統的抑制。所謂負負得正，通過抑制一個抑制免疫系統的機制，O 葯和K 葯這類藥物就能重新激活免疫系統，從而對癌細胞進行攻擊。

在10 多種癌症類型中，比如黑色素瘤、經典霍奇金淋巴瘤、MSI-H 亞型結直腸癌等，這類免疫藥物都取得了突破性的進展，讓很多晚期無葯可治的患者重拾高質量的生活，甚至是重拾整個生命。

乳腺癌也是試驗的一個熱點。

在各種乳腺癌亞型中，三陰性是目前治療效果最差、最需要新葯的。因此免疫療法最大的試驗田就是在這類患者中。幾乎所有的免疫檢驗點抑製劑都在三陰性乳腺癌中進行過，或者正在進行臨床試驗。

那這類免疫療法在乳腺癌中的效果如何呢？

一句話概況：有效果，但單葯只是差強人意。

比如默沙東的PD-1 抑製劑K 葯，曾經進行過代號為KEYNOTE-086 的一個二期臨床試驗，專門測試它在三陰乳腺癌中的效果。如果用於初治患者的一線治療，整體緩解率（腫瘤明顯縮小患者比例）為23％，其中完全緩解率（腫瘤檢測不到的患者比例）為4％。這看著還可以。但問題是，如果用於接受過多線化療的患者，效果就很差了，整體緩解率僅為4.7％，完全緩解率為0.6％。

無獨有偶，在另一個免疫藥物，羅氏的PD-L1 抑製劑Atezolizumab（阿特珠單抗，商品名：Tecentriq），在臨床試驗中也展現了類似的情況。

當用於初診患者（PD-L1 陽性）的時候，整體緩解率為26％，但用於接受過多線治療患者時，整體緩解率低於10%。

這些數據再次提醒了一點，

那就是好葯留到最後用不一定是最好的選擇

。從數據來看，無論靶向葯，還是免疫葯，似乎都是如此。

理論上講，由於免疫藥物起效需要健康的免疫系統，因此趁患者治療期短，身體狀態好，尤其是免疫系統狀態好點兒的時候，早一點開始使用，或許能達到更好的療效。

單藥效果不理想，咋辦呢？

聯合用藥！

這是最新的一大趨勢。很多數據都顯示，

當免疫療法結合化療或放療，可能產生協同效應，增加效果。

比如，在K 葯聯合化療葯艾日布林的早期研究中，整體緩解率為33.3%，這裡面有初治患者，也有經過很多線治療的患者。從這個數據看，確實比單葯更好。

阿特珠單抗專門在一線患者中做了免疫+ 化療聯合方案，結果早期臨床結果顯示，整體緩解率高達70％！最近，公司已經宣布，在三期臨床試驗（代號為IMpassion130）中，阿特珠單抗+ 紫杉醇作為一線治療取得了成功，延長了患者的總生存期！

這是全球第一個，針對三陰性乳腺癌取得成功的免疫療法三期臨床試驗，也期待有更多的好消息。

總之，PD-1/PD-L1 類免疫檢驗點抑製劑目前在乳腺癌治療中整體緩解率偏低。但在一線治療組，或者具有明確分子標記特徵的患者中，獲益更高一些。

未來的重點，一方面是尋求更好的組合療法，另一方面是找到能預測對單葯響應患者的標記物。

畢竟，能不用化療就實現緩解是最好不過的了。

最後一種要介紹的免疫療法，叫作腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltratinglymphocyte, TIL）療法。

TIL 療法的原理並不複雜，基本就三步：

1. 取出患者的腫瘤組織，從中提取免疫細胞，主要是T 細胞。

2. 在體外篩選能識別癌細胞的T 細胞，並且大量擴增到幾百億甚至上千億個細胞。

3. 把擴增好的細胞輸回患者體內，讓它們去和癌細胞PK

說起來簡單，但這是一個技術性要求很高的工作，尤其是第一步和第二步，全球沒有幾個地方能順利完成。美國國家癌症研究所（NCI）的史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）博士是這種技術的先行者和領軍人物。

為什麼要從患者腫瘤組織裡面提取免疫細胞？血液裡面不是到處都是免疫細胞嗎？

因為不同地方的免疫細胞，識別腫瘤的能力迥異。

大家可能不知道，咱們身體內免疫細胞是有明確分工的，並不是萬能型。它們有的識別病毒，有的識別細菌，有的識別腫瘤。這就像一個社會中的人，有各種職業，都很重要，但分工不同。

血液裡面分離的免疫細胞，絕大多數都是針對細菌、病毒這些壞蛋的，能識別腫瘤細胞的比例極低，不到0.5%。而

腫瘤組織里分離出的免疫細胞，據估計有60% 以上能識別腫瘤。

咱們不是簡單地要更多免疫細胞，而是要更多能識別癌細胞的免疫細胞！如果不能識別，再多也是枉然，對患者來說沒用。這就像要上戰場，光人數多並沒有太多用，因為裡面可能很多老百姓都暈血，無法打仗。要想打勝仗，關鍵是要戰士多，特種兵更好。

這項技術並不新，從20 世紀80 年代就已經用在患者身上，主要治療黑色素瘤，有效率達到50% 以上，一些晚期患者能被「臨床治癒」。隨著科學和臨床進步，尤其是基因測序、免疫特異性檢測技術，包括其他免疫療法的成熟，最近它開始在其他癌症類型，包括乳腺癌中展現療效。

2014 年，最權威的《科學》雜誌上發布了一個案例，一位6 個孩子的媽媽美琳達·巴基尼（Melinda Bachini）被診斷為膽管癌，無葯可治，結果使用兩輪TIL 療法後，腫瘤快速縮小，她幾乎恢復了正常的生活。

現在的美琳達，在家照顧3 個還未成年的小孩，每天遛狗跑步兩英里。同時她是「膽管癌研究基金會」的積極倡導者，在世界各地分享自己的故事，鼓勵科學家和醫生研究罕見癌症，鼓勵患者參與臨床試驗。

乳腺癌里也有成功的例子，比如2018 年頂尖的《自然·醫學》雜誌上就發表了一個案例。

現年52 歲的工程師朱迪·珀金斯 (Judy Perkins)，2003 年曾因乳腺癌做過乳房切除手術，但在2015 年，她體內的癌細胞又複發了，並且轉移擴散到了肝臟。

在沒有特別好辦法的情況下，朱迪選擇參與TIL 臨床試驗。

和標準流程一樣，研究者首先對患者腫瘤進行了DNA 測序，找到了特定的基因突變，同時他們也採集了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。

通過複雜的分子生物學和細胞生物學試驗，科學家找到並提取出了患者體內針對癌細胞的免疫細胞，並且對這些免疫細胞進行了大量擴增。這就是體內抗癌的「特種部隊」。

大量的免疫細胞「特種部隊」經過體外培養後，重新注入患者體內。為了增加療效，科學家加入了另外兩個能增加抗癌免疫力的藥物：白介素2（IL2）和PD-1 抑製劑Keytruda。沒錯，就是前面我們聊過的免疫檢驗點抑製劑K 葯。

這是不折不扣為患者量身訂製的免疫療法，而且是三管齊下。

結果奇蹟發生了！

朱迪體內的癌細胞被完全消除，並且截至論文發表的時候，效果已經維持了近兩年。朱迪是戶外運動愛好者，最近她在美國佛羅里達州完成了一趟近2000千米的極限皮划艇之旅！她的感覺好極了！

毫無疑問，TIL 療法是一個突破，給一些絕望的晚期患者帶來了新希望，但它很長時間都處在試驗階段，一直沒有辦法推廣。為什麼呢？

除了技術難度很大，很少有人能做以外，還有個重要的問題，那就是TIL 療法有效率比較低。這種治療方法並不適用於多數患者。

除了黑色素瘤等少見的腫瘤類型，TIL 療法在參與試驗的人裡面只有15%左右的有效率，目前還無法預測誰會從中獲益。

由於TIL 療法是個性療法，操作複雜，價格很昂貴，如果7 個人裡面只有1人有效，實在很難上市推廣。

所以，TIL 療法很值得關注，它不可辯駁地證明了人體內天然存在能對抗癌症的免疫細胞，而且取決於每個人癌細胞突變不同，對抗癌細胞的免疫細胞也都是不一樣的。這些結論，對於抗癌的精準醫療，有著非常重要的義。

未來，我們希望能找到預測TIL 療法效果的生物標記物，同時也需要大力嘗試組合療法，來提高它起效的比例。

前面提到的，它和PD-1 抑製劑的強強聯用，也帶來了臨床全新的思路，有望幫助更多患者。

總之，各種免疫療法都在快速推進，也慢慢開始給以前治療效果不太好的乳腺癌患者帶來新的希望。大家有理由保持樂觀，保持希望，因為永遠不知道下一次突破什麼時候就來了！

追更有禮

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測試題#20：

問題：過年期間什麼活動最可能增加乳腺癌風險？

A: 在家天天裸睡

B: 在家天天喝酒

C: 在家天天放鞭炮

D: 在家天天打麻將

上期

答案公布

（點擊這裡，回顧上一期精彩內容）

答案：D , CAR-T不是在乳腺癌中展示過療效的免疫療法。

解析

：

目前由於概念火熱，現在很多療法都稱自己為免疫療法或者生物療法

。菠蘿

個人覺得，目前對乳腺癌患者而言，真正值得關注的免疫療法主要有下面幾種：

抗體靶向藥物、

PD-1/PD-L1 抑製劑、

腫瘤浸潤淋巴細胞療法，CAR-T免疫療法主要針對血液病之類的非實體瘤。

本文首發在公眾號「粉菠蘿」

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