阿爾茨海默病30年謎底揭曉！

阿爾茨海默病(AD)是嚴重危及中老年人身心健康的中樞神經系統退變性疾病，目前對其發病機制的認識以β-澱粉樣蛋白(Aβ)學說佔主導地位。然而，最近幾十年國際上所有針對Aβ的靶向性藥物基本均告失敗，導致相關研究停滯不前。近日，比利時VIB研究所的研究人員破解了一個隱藏了30年的秘密，Aβ的前體蛋白—澱粉樣前體蛋白(APP)竟然存在我們不曾知曉的作用途徑！而這條途徑或許正是AD患者神經元養護、緩解癥狀的關鍵！

APP—Aβ的前體蛋白

我們知道，AD主要的臨床表現為腦組織切片中出現澱粉樣斑塊，神經元死亡，認知和記憶能力受損，最後腦功能嚴重受損直至死亡。科學家在大多數AD患者大腦中都發現了Aβ，其具有很強的自聚性，形成以後如不能及進清除，就會很快形成極難溶解的沉澱，這就是澱粉樣斑塊的主要成分。

Aβ的前體蛋白正是APP，這是一種廣泛存在於全身諸多組織細胞膜上的跨膜糖蛋白，在細胞膜內部，APP通過降解生成Aβ。APP會被切成許多不同的片段，每個片段都有不同的功能。

有研究指出，APP可能具有促進細胞粘附、維護突觸膜穩定性、抑制絲氨酸蛋白酶活性及參與中樞神經系統免疫反應等功能，同時還可以調節神經元細胞內的Ca2＋濃度，從而影響神經元對谷氨酸（GLU）的應答過程，進而影響突觸發生及成人的學習記憶過程。既然APP是Aβ的前提蛋白，自然也與AD密不可分。但是，因為APP的結構和功能太過複雜，相似蛋白又多，導致我們對其作用機制仍一知半解。

神秘作用途徑—特定片段和受體是關鍵

既然已證實APP對中樞神經系統，尤其是突觸發生及成人的學習記憶過程影響甚深，要了解其作用機制自然要從學習記憶的核心中樞—海馬區下手了。研究人員發現，海馬區的APP會與特定的神經受體GABABR1a相結合，從而抑制突觸功能。

他們指出，這種結合具有明顯的特異性，只有含有一段由17個氨基酸組成的多肽的APP片段才能實現該過程。而只要人工合成這個多肽片段，就可以和GABABR1a相結合，成功抑制神經元的活性。

APP與GABABR1a特異性結合

APP與GABABR1a特異性結合抑制神經元活性

我們知道，AD患者的神經元多因細胞內蛋白分子紊亂，Aβ沉積導致「過勞死」，而APP與GABABR1a特異性結合後正好可以通過抑制神經元活性給予神經元喘息之機，這正是維持突觸穩定可塑性的關鍵。研究人員指出，大腦APP的蛋白水平越低，人們的記憶力就越差。

換言之，只要能找到APP類似物，就能增強AD患者大腦神經元的可塑性，養護神經元，進而緩解AD記憶方面的癥狀，而前面提到的人工合成的帶有17個氨基酸組成的多肽的APP片段或許就是維護AD患者神經元穩態的希望，而這正是相關研究的繼續發展的契機。

人工合成的帶有17個氨基酸組成的多肽的APP片段與GABABR1a結合抑制神經元活性

對AD患者來說，保護突觸功能、維護神經元穩態至關重要，這項研究正是為實現這一目標另闢蹊徑，即使我們暫時對Aβ莫可奈何，其前體蛋白也能為AD治療帶來新希望。當然這一切研究暫時還處於基礎階段，仍需要更多數據加以證實。有希望總是好事，好消息應該也不會太遠的。

參考文獻：

Heather C. Rice,et al.Secreted amyloid-β precursor protein functions as a GABABR1a ligand to modulate synaptic transmission.Science 11 Jan 2019.

（來源：轉化醫學網360zhyx.com）

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