重磅！侖伐替尼一線用於肝細胞癌的後續OS獲益優於索拉非尼丨ASCO GI

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2019年1月17-19日，在2019年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上，經一線侖伐替尼或索拉非尼治療的肝細胞癌患者，在後續抗腫瘤藥物治療後的總生存期數據得以公布，甚為引人注目，值得仔細研讀！

結論一睹為快：

這項由美國佛羅里達州坦帕總醫院Angel Alsina教授、中國江蘇省南京市八一醫院秦叔逵教授等開展的Ⅲ期REFLECT研究事後分析顯示，在接受一線侖伐替尼治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中，大約1/3患者接受了後續抗腫瘤藥物治療，中位總生存期（OS）為21個月；而索拉非尼組接受後續抗癌藥物治療患者的中位OS為17個月。對一線侖伐替尼治療有應答、接受任何後續抗癌藥物治療患者的中位OS為26個月（Poster No. 371）。

背景介紹

侖伐替尼是十多年來首個批准用於不可切除HCC的一線治療藥物，它是一種多激酶抑製劑，靶點包括血管內皮生長因子受體1-3、成纖維細胞生長因子受體1-4、血小板衍生生長因子受體α、RET和KIT^[1-3]。在關鍵Ⅲ期REFLECT研究中，侖伐替尼相比索拉非尼治療的OS在統計學上具有非劣效性（中位OS：13.6個月 vs. 12.3個月；HR=0.92； 95%CI：0.79-1.06）；在次要終點——無進展生存期、至疾病進展時間、客觀緩解率（ORR）上，侖伐替尼顯著優於索拉非尼^[4]。

顯然，一線和後續治療中新治療選擇的出現改變了HCC治療模式，而這也為合理選擇藥物以及確定抗腫瘤治療時間和順序帶來了挑戰。

在這項事後分析中，研究者調查了REFLECT研究中接受侖伐替尼和索拉非尼治療患者的OS，而且這些患者在生存隨訪期間也接受了後續其他抗癌藥物治療（分別納入156例和184例）。研究者還調查了REFLECT研究中對侖伐替尼或索拉非尼治療有應答的患者亞組，其後續亦接受了其他抗癌藥物治療（分別納入43例和16例）。

研究方法

眾所周知，REFLECT是一項比較侖伐替尼與索拉非尼一線治療不可切除HCC療效的國際性、隨機、開放標籤、多中心3期研究（圖1）。

圖1：REFLECT研究設計

在該事後分析中，應答者被定義為達到完全或部分腫瘤應答即最佳總療效的患者。研究者每12周對患者進行一次生存隨訪，收集所有在REFLECT研究後進行抗腫瘤治療（基於治療醫師的選擇）的數據，並根據改良的實體瘤療效評估標準（mRECIST）對其進行評估，直至患者死亡（數據截止日期為2016年11月13日）。

研究結果

結果顯示，納入的患者中，分別有33%和39%的患者曾接受侖伐替尼與索拉非尼治療，在生存隨訪期間，他們的後續治療方案見表1。

表1：後續治療方案

1.對於一線接受侖伐替尼治療的患者，索拉非尼是最常見的後續抗癌治療藥物，25%的患者在生存隨訪期間接受了索拉非尼治療，而曾使用索拉非尼治療的患者有12%在生存隨訪期間重新開始或繼續使用索拉非尼。

2. 總體上，曾接受侖伐替尼治療的患者中有3%接受了其他在研抗癌藥物治療，而曾接受索拉非尼治療的患者在這一數值的比例達10%。使用侖伐替尼治療的患者後續接受在研藥物治療的機會有限，因為通常二線治療的臨床試驗（如瑞戈非尼或卡博替尼）要求入組一線索拉非尼治療失敗的患者。

3. 在治療中止時，研究者評估了侖伐替尼組和索拉非尼組患者的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀況、Child-Pugh分級和肝功能，結果如表 2所示。

表2：兩組患者在治療中止後的評估

4. 在REFLECT研究中分別接受侖伐替尼與索拉非尼治療的患者，經後續抗癌藥物治療，兩組ORR分別為27.6%和8.7%，中位OS分別為21個月和17個月（圖2）。

圖2：兩組患者在後續治療後的中位OS和ORR

5. 在侖伐替尼應答組中，接受任何後續抗癌藥物治療患者的中位OS為26個月（95%CI：18.5-34.6）（圖3）。

圖3：侖伐替尼應答組患者接受後續抗癌藥物治療後的中位OS

6. 在索拉非尼應答組中，接受任何後續抗癌藥物治療患者的中位OS為22.3個月（95%CI：14.6-non evaluable）（圖4）。

圖4：索拉非尼應答組患者接受後續抗癌藥物治療後的中位OS

7.在侖伐替尼應答者組中，後續接受索拉非尼治療患者的中位OS為26.2個月（95%CI：18.2-34.6）（圖5）。只有8名索拉非尼應答者接受了研究後索拉非尼治療，因此沒有對該亞組進行生存評估。

圖5：侖伐替尼應答組患者接受後續索拉非尼藥物治療後的中位OS

結論

對REFLECT研究中應答者接受後續抗癌藥物治療的事後分析顯示如下：

• 在研究後生存隨訪期間，每組有大約1/3患者接受了後續抗癌藥物治療。

• 一線侖伐替尼治療後接受任何後續抗癌藥物治療患者的中位OS為21個月，而索拉非尼組為17個月。

• 對一線侖伐替尼治療有應答、接受任何後續抗癌藥物治療患者的中位OS為26個月。對於接受侖伐替尼治療、後續接受索拉非尼治療（侖伐替尼治療後最常用的後續治療藥物）的患者，中位OS也為26個月。

最近更新的國家綜合癌症網路指南將索拉非尼列為侖伐替尼一線治療不可切除HCC後的一種治療選擇^[5]，不過該研究缺乏一線侖伐替尼治療後後續治療藥物的安全性和耐受性數據，有一定局限性。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗一線治療不可切除HCC的研究正在進行中（NCT03006926）。

參考文獻

[1]MATSUI J, YAMAMOTO Y, FUNAHASHI Y, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiplekinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producinghuman small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition[J]. Int JCancer. 2008;122:664-671.

[2]MATSUI J, FUNAHASHI Y, UENAKA T, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastasesof human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelialgrowth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase[J]. Clin Cancer Res.2008;14:5459-5465.

[3]Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T,et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targetingVEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft modelsassociated with microvessel density and pericyte coverage[J]. Vasc Cell.2014;6:18.

[4]KUDO M, FINN RS, QIN S,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferioritytrial. Lancet. 2018;391:1163-1173.

[5]NationalComprehensive Cancer Network. NCCN guideline: hepatobiliary cancers. Version 5,2018. www.nccn.org. Accessed: December 2018.

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