「神葯」阿司匹林與消化道腫瘤……

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阿司匹林可能用於多種癌症防治，但會增加出血風險，使用時應權衡利弊。

來源丨胃腸病

阿司匹林誕生一百多年來，最先用於解熱鎮痛葯，後來科學家對其研究發現越來越多的用途，小到解熱鎮痛、預防血栓，大到防治療腫瘤。它是當之無愧的「神葯」。

本文簡單介紹它在腫瘤防治方面的最新研究成果。

一

一項開始自2014年英國瑪麗女王大學癌症預防中心的研究表明，如果 50 至 65 歲人群開始每日服用阿司匹林至少10年，在癌症、中風和心臟發作的數量上，男性將減少 9％，女性減少 7％左右。其中最明顯的好處是腫瘤相關死亡的減少。該研究首次為服用阿司匹林有益於預防癌症提供了強有力的證據。

研究結果表明，阿司匹林使結腸癌的發病風險下降30％-35％，死亡風險下降35％-40%；食管癌的發病風險和死亡風險分別下降25％-30％和45％-50％；胃癌的發病風險和死亡風險分別下降25％-30％和35％-40％；對乳腺癌、前列腺癌和肺癌的影響較小。

服用阿司匹林3年後開始出現獲益，5 年後死亡率開始下降，能夠獲益的每日劑量為 75-100mg。

二

阿司匹林會增加

胃腸道出血和出血性腦病的風險

阿司匹林最嚴重的危害是中風，雖然比較罕見，但使出血性疾病死亡風險增加了21％。外腦出血比較常見。

長期使用阿司匹林增加了60％-70％消化道出血死亡風險。70 歲以下人群消化道併發症發生率和死亡率較少，而70歲以上人群明顯增加。

美國防癌協會的 Lichtenfeld 博士稱，雖然沒有給予絕對推薦，仍有證據清楚表明阿司匹林顯著降低某些胃腸道癌症的發病率和死亡率，特別是結腸直腸癌，其結果對於阿司匹林的常規使用意義重大。即使具有心臟病或癌症次要危險因素，最好也不要在55歲之前應用阿司匹林。另外，從目前的人類壽命和長期用藥以獲得益處的必要性來看，75歲後開始應用阿司匹林也不合理。

一項新研究調查了超過1200名亞洲婦女，發現每周服用幾次阿司匹林，患肺癌的風險要低得多——不管她們是否吸煙。該研究認為阿司匹林可降低肺癌風險50％以上，但不能證明阿司匹林有直接對抗肺癌的作用。但是他們支持其他研究顯示的常規阿司匹林使用和特定癌症風險降低的關聯，包括結腸癌、前列腺癌和食管癌。

有證據表明，阿司匹林可使癌症風險降低1/4，但該葯需服用至少10年才能看到具有臨床意義的獲益。同時，該葯每年導致嚴重胃腸道出血的發生率為2％左右，尤其在50歲以上患者中，阿司匹林特別容易增加自發性胃腸道出血的風險。

不過，加用質子泵抑製劑（如奧美拉唑）可明顯降低這種額外風險。現有證據表明，即使具有心臟病或癌症次要危險因素，最好也不要在55歲之前應用阿司匹林。

研究表明，只有55-75歲這一狹窄年齡範圍內的人可獲得較好的凈收益。研究和臨床試驗的結果喜憂參半，阿司匹林帶來的癌症預防益處並不優於胃腸道出血和消化性潰瘍以及中風的風險，特別是對75歲以上老年人而言。

三

阿司匹林可使胃腸道腫瘤患者

生存幾率增加一倍

2015年歐洲癌症大會上報告的萊頓大學醫學中心的一項新研究結果表明，阿司匹林可使胃腸道癌症患者的生存率增加一倍。

這項研究表明阿司匹林可減少結直腸癌風險。

而一項更新的研究稱，阿司匹林可能有助於提高乳腺癌、皮膚癌和腸癌患者的治療有效性。

參與此項研究的是在1998年至2011年之間被診斷出胃腸道癌症的13715名患者。研究人員對他們的隨訪時間中位數為48.6個月。在這些患者當中，42.8%的患者有結腸癌，25.4%的患者有直腸癌，10.2%的患者有食道癌。

胃腸道癌症確診後使用阿司匹林的患者的生存率是那些沒有使用阿司匹林的患者的生存率的兩倍。

對於所有的胃腸道癌症來說，大約28%的癌症患者的生存期超過了5年時間。

研究結果表明，相比癌症確診前使用阿司匹林的患者和那些沒有使用阿司匹林的患者，確診後使用阿司匹林的患者的生存率會提高1倍。

2018年《美國醫學會雜誌》的一項研究表明，某些遺傳變異可能影響阿司匹林和其他非甾體類抗炎葯（NSAID）對治療結直腸癌的作用；長期服用阿司匹林可顯著降低許多癌症的發生率，尤其是胃腸道癌症。

目前，阿司匹林已被美國列為結直腸癌預防的一線用藥。

早在1999年，英國的研究人員就開始研究連續服用阿司匹林的人患癌症風險大小的問題。他們研究的對象是一批擁有一種遺傳疾病的患者，這些人由於基因問題而有較高的腸癌風險，直到2010年時的跟蹤調查顯示，服用阿司匹林一組人患腸癌的比例大大低於對照組，只有後者的約一半，那些長期服用阿司匹林的人患癌風險更是可以降低60%以上。

同時他們還發現，每天服用一片阿司匹林能夠將癌症死亡風險降低37%。此外，每天服用阿司匹林也能夠遏制癌症擴散，讓擴散風險降低55%。

「研究結果表明，長期使用阿司匹林可降低許多癌症風險，」 何鴻燊（tanley Ho）大數據決策分析研究中心副教授、香港大學公共衛生和初級護理學院副教授Kelvin Tsoi博士說。「應該注意的是消化道癌癥結果的重要性，這一方面癌症發病率的下降都非常顯著的，特別是肝癌和食管癌。」

結果顯示，阿司匹林使用者發現肝癌的發病率降低47%，食管癌降低47%，胃癌降低38%，胰腺癌降低34%，結直腸癌降低24%。

對於非胃腸道癌症，阿司匹林的作用只表現在白血病、肺癌以及前列腺癌的顯著降低，但不包括乳腺癌、膀胱癌、腎臟癌和多發性骨髓瘤。

研究人員得出結論，長期服用阿司匹林可以預防許多癌症，尤其是胃腸道癌症，但這種益處在某些非胃腸道癌症中可能是有限的。

四

阿司匹林可抑制癌症轉移

牛津大學的最新研究結果為阿司匹林的抗癌效果提供了有力的證據，日常服用阿司匹林可長期減低腺癌發病率，同時，幾年後其降低死亡率的作用也顯現出來，表明阿司匹林能抑制腫瘤生長和轉移。研究結果發表在《柳葉刀》2017年3月刊上。

該研究共有17825位患者參與實驗，987位患者在平均6.5年（SD 2.0）的隨訪期中被診斷有實體瘤。與對照組相比，阿司匹林試驗組降低癌症遠端轉移率，轉移性腺癌發生幾率（特別是結腸直腸癌）都顯著降低。

從絕對數字來看，這意味著每5位癌症患者中，阿司匹林輔助治療可防止1位癌細胞轉移，也即20%的抑製成功率。

顯然，阿司匹林降低癌症患者的死亡率，主要是因為其抑制轉移的作用。本研究表明阿司匹林有助於治療某些癌症，特別是腺癌。

五

阿司匹林與各種癌症

1. 阿司匹林與結直腸癌

在一項新研究中，研究人員確定了兩種相對少見的遺傳變異，這兩種變異可能會增加阿司匹林/ NSAID使用者的結直腸癌風險。總體來看，定期服用阿司匹林或NSAID者的結直腸癌風險降低31％。

2012年的一項研究顯示，每天服用阿司匹林有助於延長PIK3CA基因突變的結直腸癌患者的生命。與PIK3CA基因突變，但沒有定期服用阿司匹林患者相比，初次診斷後經常使用阿司匹林的突變患者的結直腸癌死亡風險下降82％，總體死亡風險下降40％。服用阿司匹林對非PIK3CA基因突變患者無益。90例PIK3CA突變腫瘤且未使用阿司匹林的患者中有23例在確診後5年內死亡，但同一時期62例經常使用阿司匹林的患者中僅有2例死亡（P<0.001）。

2. 阿司匹林與胰腺癌

2014年的一項研究發現，每天服用阿司匹林可降低胰腺癌風險。這項研究的結果顯示，胰腺癌風險隨著穩定服用阿司匹林時間的推移而降低。服用阿司匹林3-5年的研究參與者的胰腺癌風險下降48％，而那些服用任意類型的阿司匹林（標準或低劑量）20年以上的參與者的風險降低60％。服用不同年限者的風險降低39％（服用低劑量阿司匹林6年以下）至60％（服用低劑量阿司匹林10年以上）不等。

3. 阿司匹林與肝細胞癌

一項觀察性研究發現，服用阿司匹林或其他NSAID的慢性肝病患者的肝細胞癌（HCC）發病風險下降，肝臟疾病死亡風險下降。2012年研究中，與那些沒有服用阿司匹林或NSAID的參與者相比，同時使用阿司匹林和非阿司匹林NSAID1年以上的參與者的HCC風險下降36％，慢性肝病死亡風險下降57％。定期使用阿司匹林者（未同時使用一種NSAID）的肝癌風險下降49％，慢性肝病死亡風險降低50％。

4. 阿司匹林與乳腺癌

在一項回顧性研究中，人們發現，每天服用NSAID如阿司匹林可能對超重和肥胖的雌激素受體陽性乳腺癌女性有益。2014年的一項研究結果表明，上述女性患者的乳腺癌複發率下降52％，即使在控制使用抗炎劑如他汀類和ω-3脂肪酸後也是如此。這些患者的複發時間延遲了28個月：NSAID使用者的無病生存時間平均為78.5個月，而未使用NSAID患者的無病生存時間則平均為50.6個月。

5. 阿司匹林與前列腺癌

2012年的研究發現，阿司匹林可降低經前列腺切除術或放射治療患者的前列腺癌死亡風險。尤其是高風險疾病男性的前列腺癌症死亡減少（10年時4％ vs 19％; P<0.01）。這項研究對5,955例患有局部前列腺癌並採用根治性前列腺切除或放射治療的患者進行了分析，37％的患者接受抗凝血劑治療，前列腺癌特異性死亡風險下降（10年時3％ vs 8％; P<0.01）。通過這兩種治療方式，均可見阿司匹林使用者受益。抗凝組疾病複發風險較低（10年時28％ vs 36％），骨轉移風險較低（10年時3％ vs 6％）。

6. 阿司匹林與皮膚癌

丹麥的研究人員發現，NSAID使用者不太可能出現三種皮膚癌——基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑色素瘤。2012年的一項研究表明，與開具兩個以下NSAID處方者相比，開具兩個以上的NSAID處方的參與者的鱗狀細胞癌風險下降15％，惡性黑色素瘤風險下降13％。長期NSAID使用者（≥7年）和經常使用者的風險尤其較低。儘管使用NSAID後基底細胞癌風險沒有降低，但長期和經常使用NSAID者頭部和頸部以外部位的癌症風險降低。

7. 阿司匹林與肺癌

與其他部位的癌症相比，阿司匹林對肺癌的作用尚不清楚。2007年的一項前瞻性研究觀察了「護士健康研究」參與者使用阿司匹林和肺癌之間的關聯。每周服用1或2片阿司匹林的女性的肺癌風險下降16％；然而，與不經常使用阿司匹林女性相比，每周服用15片以上女性的風險增加55％。吸煙者和非吸煙者之間的結果相似。這項研究的作者得出結論稱，這項研究並沒有對阿司匹林使用和肺癌風險之間的聯繫提供任何一致的證據。

8. 阿司匹林與卵巢癌

2014年美國國家癌症研究所的一項研究表明，每天服用阿司匹林使女性的卵巢癌風險下降20％。對於非阿司匹林NSAID使用者（每周至少一次）而言，與不經常使用者相比，其風險下降10％，儘管這沒有統計學顯著性。這項研究對近8000例卵巢癌女性和近12000名健康女性進行了分析。在研究中也對對乙醯氨基酚進行了評價，但研究未發現卵巢癌風險降低。

9. 阿司匹林與腦腫瘤

2014年的一項薈萃分析發現，使用NSAID似乎對腦腫瘤風險沒有任何影響，雖然這還需要進一步的研究來證實。這一分析中包括10項既往研究（2003年至2013年間6項病例對照研究，3項隊列研究，和1項隨機對照試驗）。使用性別和腦腫瘤亞型對分析進行分層時，NSAID使用者和非使用者之間未見差異。然而，在隊列研究中，使用NSAID患者的腦腫風險輕微增加（相對風險度=1.32; 95％CI 1.06-1.64; P=0.014）。

10. 阿司匹林與其他疾病

近年的研究表明，阿司匹林還可用於以下疾病的防治：川崎病、老年痴呆症、糖尿病、男性避孕、降低耳毒性抗生素對聽力損害、膽道蛔蟲、先兆子癇、女性不孕和習慣性流產、老年性白內障等。

• 每天服用小劑量阿司匹林持續至少5年可以降低日後患癌症的風險。結腸癌的發病率降低了一半，前列腺癌、喉癌和非小細胞肺癌的發病率也都顯著下降。最好在55-75歲之間服用，即使停止之後，癌症預防帶來的好處還會持續10年左右。
• 由於增加上消化道出血、消化道潰瘍、出血性腦病的風險，在使用時應考慮年齡、病史、劑量及聯合用藥。出於預防癌症的目的的劑量應該在75-100mg/d左右。可以考慮與質子泵抑製劑聯合用藥。

• 使用時充分權衡凈受益的比例。

• 服用阿司匹林 3 年後開始出現獲益。5 年後死亡率開始下降，能夠獲益的每日劑量為 75-100mg。

參考文獻

[1]Nan H,Hutter CM, Lin Y, et al. Association of aspirin and NSAID use with risk ofcolorectal cancer according to genetic variants. JAMA. 2015;313:1133-42.

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[3]StreicherSA, Yu H, Lu L, et al. Case-control study of aspirin use and risk of pancreaticcancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:1254-63.

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