靠「第三者」DNA獲得後代：爭議性不孕療法啟動規模最大臨床試驗

線粒體置換療法（MRT）能夠幫助有線粒體缺陷的女性生下不攜帶致病基因的後代，已經在一些國家合法開展，但我們對它的風險仍然知之甚少。如今，一項新的臨床試驗終於開始對這種方法的安全性進行驗證。試驗計劃招募 25 人，這已經是迄今為止規模最大的 MRT 試驗。

三人體外受精（three-person IVF）技術雖然在美國停滯不前，卻在歐洲進行的一項試點試驗中取得了進展。圖片來源：CNRI/SCIENCE PHOTO LIBRARY/GETTY IMAGES

來源Wired

撰文 Megan Molteni

翻譯 祖瑋佳

審校 戚譯引

全球有超過 500 萬人的一生從一枚培養皿中的受精卵開始。然而每個成功的體外受精案例的背後總有數量眾多的失敗。如今，這項技術對年齡 35 歲以下的女性的成功率約為四成，年齡越高，成功率越低。研究人員和相關企業希望能夠通過一系列實驗性的方法來對這個生物過程「做手腳」。

去年夏天，一位曾因子宮內膜異位症動過兩次手術的 32 歲希臘女性，在四次失敗的體外受精（IVF）流程後，重新躺上了手術台。一枚細針再次穿過她的陰道，從卵巢中取出卵子。但是這一次與之前失敗的四次體外受精流程不同，位於雅典的生命研究所（Institute of Life）的醫生們並沒有馬上用她的伴侶的精子進行人工受精，而是取來另一位捐贈者的卵子，去掉其中的細胞核，並填入這名希臘女性卵細胞的 DNA，最後他們對這些改造後的卵細胞進行體外受精。由此產生的胚胎結合了三個人的遺傳物質，被植入這名希臘女性的子宮，並使其首次成功受孕。

今年一月初，西班牙一家名為胚胎技術（Embryotools）的公司稱，這名希臘婦女現在已經成功孕育一個男嬰，懷孕 28 周。這家生育技術公司與生命研究所合作，完成了已知的首例針對不孕不育的線粒體置換療法（mitochondrial replacement therapy，MRT）的人體實驗。他們在希臘進行的預備試驗（pilot study）最終將招募共計 25 名 40 歲以下、傳統體外受精失敗的女性。這已經是這項具有爭議的新型輔助生殖技術規模最大的一次試驗。

傳統的體外受精本質上只是一個數字遊戲，只為最終得到一個可存活胚胎；而 MRT 承諾切實改善大齡女性卵子的質量（卵子質量會隨著女性年齡的增長而下降）。如果 MRT 能夠被證明安全有效的話（當然證明這個假設本身也是個大工程），那麼這種療法將能從根本上改變女性推遲生育的前景。

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上世紀 90 年代末，紐約和新澤西的生殖科醫生最先憑直覺提出了 MRT 的粗略構想，這是受到了患者的啟發：有些人卵細胞中果凍狀的細胞質有缺陷，因而難以受孕。這項技術通常被稱為「三人體外受精」（three-person IVF），到 2001 年時已經報告了 30 例由此成功降生的新生兒。但不久之後，美國食品藥品管理局（FDA）進行干預，對此發出警告信，使這項技術在美國不孕症領域突然陷入了停滯狀態。

在 FDA 看來，使用 MRT 孕育胚胎嚴重背離了自然過程。他們聲稱，這種療法應該受到像藥品和基因療法一樣的監管，因為這種新的、未經檢驗的遺傳關係會帶來相當大的風險。雖然來自捐獻者的卵細胞細胞質 DNA 只佔胚胎遺傳物質相當小的一部分，約為0.2％，但是我們對其潛在的健康風險仍然所知甚少。在美國，這個知識盲區的存在部分是因為科學家被禁止將聯邦資金用於可能傷害或破壞人體胚胎的研究。

有評論認為，既然受不孕問題困擾的父母有其他組建家庭的方式，例如使用捐贈的卵子和收養，那麼將沒有出生的孩子暴露在這些未知因素影響下是不道德的。「MRT 對嬰兒的潛在風險是顯著卻不明確的，它對治療不孕症的潛在價值尚無定論，」斯坦福大學的生物倫理學家漢克·格里利（Hank Greely）說。格里利在《性慾的終結》（The End of Sex）一書中提到了 MRT，他說：「就目前而言，我不會這麼做。」

對於倫理學家和監管者而言，MRT 在預防線粒體疾病方面的作用更有說服力。線粒體是漂浮在細胞質中、為人體細胞提供能量的結構，它們有自己的 DNA，與染色體內部的 DNA 相互獨立。線粒體 DNA 的突變可導致健康受損，通常足以致命，在全球範圍內約每 6500 人中就有一人受到影響。而因為精子會在繁殖過程中失去細胞質，胚胎的全部線粒體 DNA 都繼承自卵子的細胞質，那麼完全可以通過替換卵子中的線粒體來預防線粒體疾病。對猴子和人體細胞系的實驗大多支持這一觀點，不過在某些令人擔憂的案例中，捐獻者卵細胞中的線粒體 DNA 又恢復成攜帶著突變的形式。

電鏡下的線粒體。圖片來源：Wiki Commons

今年 2 月，英國相關部門批准紐卡斯爾大學（Newcastle University）的醫生開始一項研究，評估 MRT 能否有效幫助兩名受線粒體疾病影響的女性孕育健康的後代。英國是第一個將 MRT 合法化的國家，但僅限於患有遺傳性線粒體疾病的婦女，且有嚴格的監督機制。澳大利亞也正在考慮在立法批准這一療法在特殊情況下的合法性。

而在美國，這類試驗被嚴格禁止。但這並不能阻止 MRT 的擁躉在法律允許的地方進行嘗試。

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2016 年，紐約的一名不孕不育專家約翰·張（John Zhang）報告，他在墨西哥一家診所利用 MRT 促成了一名健康男嬰的誕生。烏克蘭基輔的生殖科醫生瓦列里·祖金（Valery Zukin）則表示，自 2017 年 5 月以來，他已使用 MRT 成就了 7 例成功分娩，還有 3 個孩子正在孕育中。祖金說他得到了烏克蘭衛生當局對五年研究計劃的批准，但沒有在歐洲臨床試驗資料庫中登記該試驗，並且他對患者收取的費用為烏克蘭患者 8000 美元、外國患者 15000 美元。2017 年 12 月，瓦列里·祖金和約翰·張成立了一家公司，用以幫助對 MRT 感興趣的美國人在烏克蘭更容易地接觸到這一療法。

圖片來源：Pixabay

儘管如此，由於缺乏嚴格的試驗，這項療法在安全性和有效性方面仍然存疑。胚胎技術公司的科學主管和聯合創始人努諾·科斯塔-博爾赫斯（Nuno Costa-Borges）希望自己在希臘進行的研究能夠彌補這些空白。「爭議中唯一缺失的信息，就是孩子會受到怎樣的影響，」科斯塔-博爾赫斯說，「唯一的檢驗方式就是將胚胎植入體內。這一過程必須在嚴格控制的、科學嚴謹的研究中進行。」

一些評論可能無法認同該研究的設計，因為研究沒有預設傳統的對照組。事實上，胚胎技術公司稱之為「預備試驗」。科斯塔-博爾赫斯說，之所以沒有設置傳統對照組，是因為他們招募的女性已經在傳統的體外受精中多次失敗，並且可能沒有多少可用的卵子剩餘了。那些之前失敗的 IVF 治療過程將作為對照組。

「與之前的失敗案例進行對比總比沒有對比要好，但並不理想，」婦產科醫生寶拉·阿馬托（Paula Amato）說。阿馬托就職於俄勒岡健康與科學大學（Oregon Health and Science University），舒克拉·米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）曾在這裡完成了現代線粒體替換療法的大部分開創性研究。阿馬托說，即使沒有 MRT，參與研究的女性也有可能在下一輪體外受精中成功受孕。但她還是讚揚胚胎技術公司研究團隊做了一些可以得到有用數據的事情，她說：「在不孕症治療領域，創新手段常常在有了充分證據之前就被採納，這是個問題。」

與許多國家一樣，西班牙和希臘對 MRT 的合法性界定並不十分明確，這種療法未被明確禁止或批准。科斯塔-博爾赫斯說他的研究團隊決定在希臘進行試驗，因為那裡是他們的長期臨床合作夥伴生命研究所的所在地。目前為止，希臘這個國家與這種療法的發展形影相伴。

研究團隊於 2016 年底獲得了希臘的批准，但他們等到去年完成另一批體外安全性測試後才開始招募人類患者。「我們不著急，」科斯塔-博爾赫斯表示，「這項技術潛力非凡，但我們要謹慎行事。我們不想造成任何無法實現的期望。」他說目前研究團隊還準備了另外 8 名患者的卵子，既然首名孕婦現在已經進入懷孕第三期（編者註：第 29-40 周），他的團隊正在考慮在另外 8 個人身上推進試驗。

除了證明 MRT 在早期階段的安全性之外，該技術的支持者還需要用MRT 兒童的長期身體健康數據來平息爭議。為此，胚胎技術公司正與希臘的一家兒科醫院合作，來監測其研究中出生的所有嬰兒的健康狀況直到年滿 18 歲。該公司還在嘗試建立一個登記冊，追蹤記錄每個通過 MRT 出生的孩子一生的健康狀況數據，並與自然孕育的嬰兒對比。出於法律和道德原因，傳統的體外受精技術從未建立這樣的資料庫。

鑒於這種療法涉及的遺傳物質變化帶來的風險，MRT 在當前時段可能會遭受較大阻力。類似四十年前體外受精重新定義「造人」的生物界限，線粒體置換療法已經作好譜寫人類生殖史下一篇章的準備。即使按當前的速度，藉助線粒體置換療法誕生的新生兒總數量也很快就要不可勝數。

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