《自然》重磅：無懼衰老！人體最大「跳躍基因」竟會激活衰老相關炎症，抗逆轉錄藥物或可治療阿爾茨海默病等年齡相關疾病｜科學大發現

衰老是每個人都無法避免的終極問題。

可怕的不是衰老本身，而是衰老帶來的一系列疾病、以及對自己身體控制力下降產生的無力感。如果七老八十還能面色紅潤活蹦亂跳，那麼頭髮白點皮膚皺點，似乎也並不怎麼難看。

為了打敗衰老，科學家們也是做了不少努力，比如這些年逐漸被起底的「衰老細胞」，這些「不老不死」的細胞光拿工錢不幹活，還釋放一系列促炎因子，是衰老的元兇。奇點糕給大家介紹過的梅奧診所的經典藥物senolytic，就是通過清除衰老細胞來讓人類努力走向「返老還童」的。

其實也未必要長生不老，能夠做到健康老去，那就蠻好的啦。近期發表在《自然》雜誌上的一項研究[1]提出了新的角度，衰老細胞的背後推手令人驚奇，解決方案則意外地簡單。

always這麼rock＆roll也行啊

布朗大學、紐約大學、羅切斯特大學、蒙特利爾大學和弗吉尼亞大學等多校研究者合作發現，細胞的衰老表型竟然與最大的「垃圾基因」L1轉座子有關！L1的失調激活了免疫通路，促進衰老相關的炎症，可能是多種年齡相關疾病的幕後推手。

想解決它也不難，既然是「轉座」行為添亂，可以用逆轉錄酶抑製劑來對付，比如說研究者們就發現，已經在臨床服役二十多年的一款抗HIV藥物拉米夫定，就能夠很好地抑制相關免疫激活、減少炎症，並且成功地控制了小鼠中的衰老特徵！

咋說呢，就喜歡這種用現成藥物的研究！

本文通訊作者John M. Sedivy，是衰老領域一個非~非~非常牛的牛

這個L1全名叫做LINE1，是人體內佔比最大的「垃圾基因」，人類基因組中足足17%都是它。當然了，我們之前寫過，其實L1並不垃圾，它能夠控制受精卵發育的關鍵，沒它也就沒你我了。

L1之所以能夠這麼「量大實惠」，和它的身份分不開。作為一個轉座子，特別是逆轉錄轉座子，它的日常就是轉錄成mRNA，再在逆轉錄酶的作用下逆轉錄成DNA（即cDNA），然後「隨心所欲」地插入到別的正常基因序列里。

有同學要害怕了，這要是萬一插到哪個重要功能基因中間，可不是要廢廢了么。其實不然，細胞也做好了萬全的準備，有著充分的監管機制，比如說控制轉座序列所在染色質的包裝不讓它轉錄、利用小RNA拮抗轉座子RNA不讓它逆轉錄、以及通過抵抗病毒的免疫渠道來消滅逆轉錄成功的cDNA[2]。

壞就壞在，這個看似cover了每個細節的監管機制，並不是總有用的。

細胞也有自己的生老病死，其中有那麼一個階段也叫做「衰老」。衰老細胞就是光吃不幹活的米蟲，不再分裂、喪失原有功能，取而代之地開始「作妖」，比如說分泌一些特定的炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶，科學家管這種特徵叫做衰老相關分泌表型（SASP）。

就是在衰老細胞里，完了，L1控制不住了。研究者們發現，人類的成纖維細胞在一次次傳代中逐漸衰老，期間L1的轉錄水平竟然有了指數級的上升，在細胞停止增殖的16周後，L1轉錄本達到了正常的4-5倍。

這可新鮮了，畢竟以前搞衰老細胞的科學家們，關注的一般都是衰老前的DNA損傷和衰老中SASP，還真沒人注意到衰老晚期的變化。（話說要不是為了研究，也不會好吃好喝地供著米蟲又16周吧，養細胞好累的）

衰老細胞中發生了什麼呢？研究者們給L1監管系統來了個大徹查，發現衰老細胞中，控制L1的三個重要蛋白RB1、TREX1和FOXA1不爭氣地懈怠了，都沒保持住正常水平。唯一的安慰是，得這仨貨同時離崗、監管全面崩潰L1才能越獄。

都是SASP，期間還會有變化

唉，畢竟細胞都老了，啥啥都不太正常了，也不能太苛求它們幾個，先不批判了。重點是，L1放飛自我之後，又會帶來什麼影響呢？

逃離監管的L1，自然是開始了「轉座」大業，產生了許多cDNA。這個行為不由得讓人想起了另外一個臭名昭著的惡棍，HIV病毒……細胞對抗它倆也是一個套路，抗病毒先天免疫。簡單來說，細胞質中存在的遊離DNA會激活一套叫做cGAS-STING的通路，進一步觸發Ⅰ型干擾素反應[3]，增加特定細胞因子的分泌，導向細胞凋亡，把壞蛋一窩端了。

嗯，這個結果看似不錯，可惜激活了免疫同時也增加了炎症，促進了SASP。要知道這種「無菌性炎症」不僅僅是衰老的標誌，也是阿爾茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、黃斑病變、關節炎等很多與年齡有關疾病的一個重要因素呢[4,5]。

關於Ⅰ型干擾素反應，學霸可以看這張

得嘞，開始合計咋治吧，你L1想逆轉錄，我偏偏就不讓你逆轉錄。

之前在確定免疫通路的時候，研究者們嘗試用了兩種shRNA和四種逆轉錄酶抑製劑控制cDNA水平，效果最好的一種藥物叫拉米夫定（3TC），這個葯1995年就被FDA批准用來治療HIV感染了，臨床顯示安全有效。

研究者嘗試用拉米夫定治療治療衰老的小鼠。第一組小鼠已經26個月大了，用研究者的話說，這相當於人到75歲，風燭殘年。僅僅口服治療兩周，小鼠體內的干擾素反應和SASP導致的炎症問題就明顯減少了。

治療時間長的另一組效果更好。這組小鼠從20個月大的時候開始治療，服藥6個月，好幾種衰老表型都得到了很好的改善，比如說慢性炎症（脂肪組織中巨噬細胞的浸潤）[6,7]、腎小球硬化[8]、肌肉萎縮[9]。

其中白色脂肪組織中的巨噬細胞浸潤這一項改善尤其明顯，用拉米夫定治療2周之後，水平就恢復到了小鼠5個月大的時候，還是蠻神奇的。

「逆生長」效果明顯

還有一點挺令人高興的，就是使用拉米夫定（以及其他抑制L1的方法），雖然能夠抑制衰老細胞表型，但是對細胞何時開始衰老、以及衰老早期的表現其實是沒影響的，不影響細胞阻滯周期。這可以說是一件好事，因為細胞衰老並不全是害處，對於那些病變、受損的細胞來說，及時「掛掉」顯然是更好的終點，能夠很大程度上避免癌症的發生。

當然啦，研究者自己也說了，雖然拉米夫定能夠產生顯著的影響，但是細胞並沒有完全恢復如常，目前的研究只是解決了部分現象，並沒有完全理解問題的本質[10]，至少L1的cDNA就不會是唯一解答，因為細胞質中的遊離DNA還有其他來源，比如泄露的線粒體DNA啦，或者受損細胞核掉落的DNA啦。

但不管怎麼說，L1的重要性已經擺在眼前了，考慮到投入市場的二十幾年裡，拉米夫定一直都表現出穩定的藥理活性和安全性，相關的臨床試驗大可以邁一步了。研究者還準備開發一種新的逆轉錄酶抑製劑，專門對付L1的逆轉錄酶。

想想奇點糕現在還年輕著呢，教授，等你啊~

編輯神叨叨

其實這是春節期間的重磅了，如果想及時獲取第一手科研資訊，那你絕對不能錯過瞬息~

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0784-9

[2] Kreiling, J. A. et al. in Human Retrotransposons in Health and Disease (ed. Cristofari, G.) 297–321 (Springer International, New York, 2017).

[3] Volkman, H. E. & Stetson, D. B. The enemy within: endogenous retroelements and autoimmune disease. Nat. Immunol. 15, 415–422 (2014).

[4] Franceschi, C. & Campisi, J. Chronic infammation (infammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69 (suppl. 1), S4–S9 (2014).

[5] 32. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013).

[6] Tchkonia, T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 9,667–684 (2010).

[7] Frasca, D. & Blomberg, B. B. Infammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology 17, 7–19 (2016).

[8] Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189 (2016).

[9] Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011).

[10] https://news.brown.edu/articles/2019/02/aging

本文作者 | 代絲雨

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