僅13人受試，日本的這個脊髓幹細胞療法就敢上市了

見習記者 程唯珈

脊髓損傷是一種後果極為嚴重的創傷，也是臨床上常見的嚴重疾病。其治療一直是醫學難題，傳統的治療手段雖然能夠在一定程度上減輕癥狀，但未能在神經功能方面取得根本改變。

近日，日本開發了一款治療脊髓損傷的間充質幹細胞療法，並推廣上市。然而，看似神奇的療效背後，卻遭到了國際專家的強烈反對。相關科研人員認為，日本此舉為時過早，甚至應阻斷該產品的銷售。這究竟是為什麼呢？

幹細胞療法快速通行

據《自然》報道稱，這種幹細胞療法名為Stemirac，由日本大阪製藥公司Nipro和札幌醫科大學合作開發。

科研人員從40天內發生脊髓損傷的患者骨髓中抽取了間充質幹細胞，並且在體外進行細胞增殖，生成了大約5000萬至2億個細胞。然後使用靜脈注射的方法把間充質幹細胞回輸到患者體內。

神奇的一幕出現了！在13位患者的臨床試驗中，其中12名病情都有所改善，在美國脊髓損傷協會的「損傷程度」認證上至少提高了一個等級。更有一位癱瘓患者恢復了腳的移動能力。

該治療的發明者之一、札幌醫科大學神經外科醫生Osamu Honmour認為，幹細胞可能通過一系列機制修復脊髓損傷，包括減少炎症和保護現有神經元。他介紹說，一些注入的幹細胞發育成神經元，可以代替損傷中受損的神經元。他們已經在動物研究中證明了這些機制。

「我認為這是非常安全的，最重要的一點是，它的效果是顯著和確定的。」Honmour說。

基於上述結果，日本批准了該產品上市。雖然許多國家要求在治療方法上市之前需要對數百名患者進行嚴格的臨床試驗，但是日本擁有快速跟蹤再生藥物開發的計劃，可批准僅顯示療效的療法。不過，在未來7年里，該團隊需要收集參與者的數據，並證明其有效性。

療效驗證疑點重重

然而，這樣的做法卻未得到國際同行的認可。幹細胞科學和脊髓損傷相關領域專家紛紛表示，這種靜脈注射療法的批準是基於一項小規模、設計糟糕的臨床試驗，驗證其有效的證據嚴重不足。

首先，針對間充質幹細胞是否擁有轉化為神經元的功能就存在激烈的爭論。

「間充質幹細胞無法直接轉化為神經元，基本是在脊髓損傷的部位構建出適宜的環境，通過分泌生長因子等促進神經細胞增長。」 中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員鄒衛國如是說。

美國加利福尼亞大學洛杉磯分校神經學家Bruce Dobkin認為，間充質幹細胞可以呈現神經元的某些特徵，比如表達一些相同的蛋白質，但是作為神經元發揮作用的可能性極小，輸入血液還有造成肺部血栓的風險。

中科院遺傳與發育生物學研究所研究員戴建武從事再生醫學研究已有近20年時間。他告訴《中國科學報》，通過靜脈注射的方式輸入間充質幹細胞，很難進入脊髓組織，更無法轉化為神經細胞進行修復。此次研究從機理上就難以實現。

其次，顯示療效的臨床試驗僅基於13名參與者，沒有對照組和尚未公開試驗數據的做法更是加重了疑團。

戴建武懷疑，此次實驗產生的療效與間充質幹細胞並無直接關係。「該實驗選取的是40天內發生脊髓損傷的患者，我們將其定義為急性—亞急性脊髓損傷病人。脊髓損傷後存在休剋期等因素，組織呈現癱瘓狀態，尚處在自發恢復期，無法準確判定損傷程度。過了急性休剋期，如果不是完全性損傷，組織會自發恢復。」

佛羅里達州邁阿密大學神經外科醫生James Guest表示，雙盲研究是評估治療效果的黃金標準，然而由於特殊法規保護，日本跳過了這一步，這更加劇了療效的不確定性。

面對如此急速的上市，加州大學舊金山分校幹細胞研究員Arnold Kriegstein表達了擔憂。一旦將治療藥物出售給患者，該團隊將更難收集有效的證據，因為支付治療費用會增加患者對其效果的心理安慰。「從道義上講，向患者收取未經證實、有風險的治療費用是不合理的。」他說。

上市應用任重道遠

1月30日，《自然》發表題為「日本應阻止幹細胞銷售」的新聞，再度指責日本機構的草率行為：「不受控制的試驗的模糊結果將使這種療法無限期地繼續使用。這對那些願意嘗試這種療法的患者和其他正在進行真正嚴格試驗的公司都是不公平的。」

「國際上對幹細胞治療脊髓損傷的臨床研究大約有38例，但均未拿到產品註冊證。若想將幹細胞作為藥品投入使用，不但臨床試驗周期漫長，更需要成百上千的病人進行驗證。」戴建武認為，日本研究人員僅基於13名患者的試驗就快速將產品上市，該行為太不穩妥。

目前，我國的幹細胞療法研究進展顯著。戴建武介紹了團隊最新提出的全橫斷脊髓損傷再生修復機制，可實現重建神經突觸聯繫以及內源性或移植神經細胞在損傷區形成神經橋接重新溝通脊髓兩個斷端的神經連接。

「我們用膠原蛋白纖維做成支架後，把間充質幹細胞或自體骨髓細胞放入受損部位，通過讓其分泌生長因子幫助神經的修復和調節局部的炎症反應。實驗選取的大多是完全性損傷的患者，證明具有較好的療效，不過還需進一步臨床驗證。」戴建武說。

專家建議，日本應阻斷或者至少暫緩該產品的出售，並引進一種更好和更透明的制度，儘可能通過對照試驗產生可靠的臨床療效數據，同時鼓勵國際醫學研究界在可行的情況下在科學出版物上對其廣泛開展評價。

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