Science子刊：過多的DNA修復會導致視網膜損傷和失明

DNA損傷是由環境因子和正常細胞代謝的化學反應副產物持續誘導的。DNA修復途徑已經進化到可以應對反覆出現的DNA損傷，並且在很大程度上為健康組織提供保護。然而，在某些情況下，DNA修復可能對細胞有害，引發炎症反應，造成嚴重的組織損傷。

麻省理工學院生物學和生物工程學Leona Samson教授現在已經確定，炎症是這種損傷在小鼠視網膜感光細胞中發生的關鍵因素。

大約10年前，她和她的同事發現DNA修復系統過度活躍會導致小鼠視網膜損傷和失明。這個過程有一個關鍵酶，即Aag糖化酶，當它變得異常活躍時，也會對其他組織造成傷害。「炎症有時候可以保護你，但在某些情況下，當炎症過度活躍時，它實際上是有害的。」Samson教授說道。

Aag糖基化酶有助於修復一類被稱為烷基化劑的藥物引起的DNA損傷。烷基化劑通常用作化療藥物，也存在於煙草煙霧和燃料排放等污染物中。烷基化劑作為癌症化療藥物，其療效依賴於通過干擾DNA複製和RNA轉錄的DNA損傷誘導腫瘤細胞快速分裂而導致細胞死亡。

「人類患者中尚未發現這些藥物造成的視網膜損傷，但烷基化劑可能對其他人體組織產生類似的損傷。」Samson補充說道。

惡性循環

在2009年的一項研究中，Samson和她的同事發現，相對低水平的烷基化劑暴露會導致小鼠視網膜損傷的發生率非常高。烷基化試劑會產生特定類型的DNA損傷，而Aag糖基化酶通常會啟動修復這種損傷。然而，在某些Aag水平較高的細胞中，如小鼠光感受器中，這種酶的過度活躍會引發了一系列最終導致細胞死亡的事件。

在最新的這項研究中，研究人員想要弄明白這是怎麼發生的。他們知道，Aag在受影響的細胞中過度活躍，但他們不知道它是如何導致細胞死亡的，也不知道發生了什麼類型的細胞死亡。研究人員最初懷疑是細胞凋亡（一種程序性細胞死亡），死亡細胞逐漸被其他細胞分解和吸收。

然而，他們很快發現另一種細胞死亡是造成這種損傷的主要原因。當Aag開始試圖修復烷基化劑造成的DNA損傷時，它會切斷大量受損的DNA鹼基，從而過度激活一種叫做PARP的酶，這種酶會導致壞死。在這種類型的細胞死亡過程中，細胞分裂並溢出其內容物，從而提醒免疫系統出了問題。

死亡細胞分泌的一種蛋白質（被稱為HMGB1），它會刺激產生吸引巨噬細胞的化學物質，巨噬細胞專門穿透視網膜的感光層。這些巨噬細胞產生高度活性氧，造成更大的損害，使環境更具炎症性。這反過來又會導致更多的DNA損傷。

Samson說：「這使情況變得更糟，因為Aag糖基化酶會作用於炎症引起的損傷，這樣就形成了一個惡性循環，DNA修復會導致感光層越來越多的變性和壞死。」

但這些都不會發生在缺乏Aag或PARP的小鼠身上，也不會發生在眼睛的其他細胞或大多數其他身體組織中。最讓Samson驚訝的是，「視網膜上的其他細胞完全不受影響，它們必須經歷同樣數量的DNA損傷。所以，一種可能性是它們不表達Aag，而光感受器細胞表達Aag。」

性別差異

此外，研究人員還發現，雄性小鼠的視網膜炎症和壞死比雌性小鼠更嚴重。他們懷疑雌激素會干擾PARP的活性，可能有助於抑制導致炎症和細胞死亡的途徑。

Samson的實驗室之前發現，Aag活性還會加劇小鼠在中風期間的大腦損害。該研究還發現，缺氧後，Aag的活性也會加重肝臟和腎臟的炎症和組織損傷。Aag驅動的細胞死亡也出現在小鼠小腦和一些胰腺和骨髓細胞中。

Aag過度活躍的影響在人類身上的研究還很少，但有證據表明，健康個體內這種酶的水平差異很大，這表明它可能對不同的人有不同的影響。

結語

總結來說，這項發表在《Science Signaling》雜誌上的最新研究證明了AAG和PARP1在調節體內烷基化誘導的視網膜毒性方面的重要性，並發現這種烷基化毒性與性別有關，而且提出了可能預防這種損傷的藥物靶點。

「這些分子研究令人興奮，因為它們有助於確定與視網膜損傷相關的潛在病理生理學，」匹茲堡大學藥理學和化學生物學教授Ben Van Houten評價道，他沒有參與這項研究。

責編：探索君

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參考資料：

1）Why too much DNA repair can injure tissue

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