魏來教授：2018年丙型肝炎研究主要進展
2018年，所有主要的直接抗病毒藥物（DAAs）都已經獲得批准上市，特別是泛基因型的治療方案。在此基礎上，2018年在丙型肝炎方面的主要進展是：世界衛生組織（WHO）更新了慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者的管理和治療指南，絕大多數DAAs在我國獲批准，治療方案研究弱化的同時，可及性研究增強。
WHO發布指南
WHO在2018年7月世界肝炎日時發布了更新的「慢性丙型肝炎病毒感染者的管理和治療指南」。相比較上一版的指南，主要有如下特點。
1．明確推薦3個泛基因型的方案，具體是：（1）泛基因型方案目前已可用於18歲以上的成人。對於無肝硬化的成人患者，可使用下列泛基因型方案：索磷布韋/維帕他韋治療12周，或索磷布韋/達拉他韋治療12周，或格卡瑞韋/哌侖他韋治療8周；對伴代償期肝硬化的成人患者，可使用下列泛基因型方案：索磷布韋/維帕他韋治療12周，或格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周（既往曾接受干擾素和/或利巴韋林治療的HCV基因3型感染者應治療16周），或索磷布韋/達拉他韋治療24周；但是，在基因型分布已明確、且基因3型HCV感染患病率低於5%的國家可考慮採用索磷布韋/達拉他韋治療12周。（2）對年齡為12～17歲或體質量至少35 kg的慢性HCV感染的青少年，可以採用基因1、4、5和6型感染用索磷布韋/來迪派韋治療12周；基因2型感染用索磷布韋/利巴韋林治療12周；基因3型感染用索磷布韋/利巴韋林治療24周。（3）對於12歲以下慢性HCV感染的兒童：將治療推遲到12歲，且不應繼續使用基於干擾素的治療方案。
2．在「治療前HCV感染者的臨床評估」中，修改增加了藥物相互作用和監測藥物毒性。具體是：（1）關於藥物相互作用。雖然，泛基因型的DAAs方案相對於早先的基因型方案的藥物相互作用（DDIs）相對較少，但是，仍然需要關注藥物相互作用。比如依非韋倫與所推薦的泛基因型DAAs方案可能為禁用（索磷布韋/維帕他韋及glecaprevir/pibrentasvir）或需調整劑量（索磷布韋/達拉他韋）。當可能存在DDIs時，需考慮在開始抗HCV治療前替換抗逆轉錄病毒藥物。而且，藥物相互作用的詳細信息經常更新，所以建議，在開具處方之前查詢利物浦大學網頁上的肝炎藥物相互作用（http://www.hep-druginteractions.org/）。（2）關於監測藥物毒性。一般來說，HCV感染者對DAAs耐受性良好，只有輕微的不良反應。WHO提議簡化監測的時間點。僅僅採用利巴韋林治療的患者需要額外的實驗室監測。主要的監測時間點和監測指標見表1。同時，對合併HIV或HBV感染者、肝硬化或腎功能損害患者，以及治療過程中發生潛在DDIs時，也可能需要更多的時間點和監測指標。
表1 DAAs治療前和治療期間的監測框架
3．對特殊人群的臨床考慮細化：HIV/HCV合併感染者、HBV/HCV合併感染者、肝硬化患者、慢性腎病患者、結核桿菌/HCV合併感染患者、DAAs治療失敗患者的再治療。
對於全球7100萬感染者，即使所有人都能得到DAAs治療，估計其中的200萬～500萬患者將無法達到持續病毒學應答（SVR），因而需要開展再次有效的治療。DAAs治療後沒有達到SVR的患者接受再治療的方案選擇有限。目前，只有一種泛基因型的DAAs三聯組合方案被批准用於曾經接受過任何DAAs聯合治療失敗患者的再次治療，也就是索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋（蛋白酶抑製劑，Voxilaprevir）的固定復方製劑。但是，請注意，不能用於Child-Pugh B級或C級肝硬化或腎衰竭的患者。
同時，格卡瑞韋/哌侖他韋被批准用於既往經含索磷布韋方案治療失敗的患者，以及蛋白酶抑製劑、NS5A抑製劑治療失敗的患者（如既往經這兩類藥物聯用治療失敗的患者不適合）。
在有些地區，難以獲得上述方案時，建議延長起始DAAs方案至16～24周，並同時提高治療依從性，有可能作為再次治療的替代選擇。
4．對於國家層面，提出"為HCV感染篩查、管理和治療的公共衛生方針提供簡化服務"，對於我國總體的丙型肝炎防控規劃設置還有指導性。
具體內容包括：（1）消除HCV感染的綜合性國家規劃：基於當地流行病學情況，現有醫療保健基礎設施，目前篩查、治療和預防的覆蓋面以及可用的財政或人力資源而制定。（2）覆蓋從檢測到護理和治療的簡單且標準化的方案。（3）加強從檢測到護理、治療和預防銜接的策略。（4）將肝炎檢查、護理和治療與其他服務（如艾滋病服務）進行整合，以提高肝炎服務的效率和範圍。（5）在初級衛生機構或降低危害場所實行分散式檢測和治療服務，以促進醫療可及性；這樣的話，需要對服務分層級實施，針對具有複雜問題的患者，通過專家轉診來評估所需醫療水平的差異化醫療策略。（6）社區參與和同伴支持以促進可及性和銜接，包括解決恥辱感和歧視問題。（7）制定更有效的採購及供應鏈管理策略，以確保藥品及檢測措施的質量及費用可承擔性。（8）在人群水平監測個體醫療質量以及醫療連續性或一體化的關鍵步驟的數據系統。
中國的進展
1．絕大多數DAAs在我國已經獲批准，國產DAAs進展迅速。至2018年，絕大多數DAAs在我國已經獲批准。在我國已經批准的DAAs方案和使用人群見表2。同時，國產的DAAs研究進展迅速。正在進行的國產DAAs方案情況見表3。
表2 我國已經批准的直接抗病毒藥物方案和使用人群
表3 國產HCV直接抗病毒藥的進展a
2．基因3型顯著增加中國慢性丙型肝炎患者疾病進展風險。CCgenos研究是於我國開展的一項前瞻性、觀察性、全國性隊列研究。CCgenos研究中498例初治成人慢性丙型肝炎患者的5年隨訪結果顯示：儘管與基因1型HCV感染患者相比，基因3型患者的年齡更輕且感染時間更短，但基因3型患者10年內肝臟病變進展風險高於基因1型和基因2型（32%比20%和23%）。而在基因3型患者中，基因3b型患者10年發生肝臟病變進展的風險較基因3a型更高（35%比25%）。該研究提示，基因3型尤其是基因3b型顯著增加慢性丙型肝炎患者疾病進展風險。
3．中國基因3b型慢性丙型肝炎患者雙位點耐葯相關突變（RAS）比例高達94%。CCgenos研究還發現，納入90例基因3型慢性丙型肝炎患者，其中58.89%的患者存在至少一種NS5A RAS（A30K或L31M）。基因3b型患者NS5A RAS發生率顯著高於基因3a型患者。基因3a或基因3b型患者中，A30K NS5A RAS的發生率分別為2.70%和3.77%。基因3b型患者中，A30K L31M雙位點耐葯的比例高達94.34%，而基因3a型患者中無A30K L31M雙位點耐葯。該研究提示，在基因3b型患者中，NS5A雙位點耐葯比例高，這可能是基因3b型患者在DAAs時代更為難治的原因之一。近期臨床中的DAAs治療失敗者中常可見此類患者，對於這一類患者，目前可以嘗試的再治療方案是格卡瑞韋/哌侖他韋加索磷布韋12周。
4．索磷布韋/維帕他韋在我國III期臨床研究結果已發表，總體SVR高，發現基因3b型HCV感染肝硬化患者的影響：該研究共計納入264例基因1、2、3、6型HCV感染慢性丙型肝炎患者，接受索磷布韋/維帕他韋治療12周。結果顯示索磷布韋/維帕他韋12周方案在所有入選患者中的總體12周病毒學應答率（SVR12）為96%，但是，在基因3型患者中的SVR12僅為83%（49/59），其中，基因3a型患者的總體SVR12為91%：代償期肝硬化患者的SVR12為100%,無肝硬化患者的SVR12為90%；基因3b型患者的總體SVR12為78%：無肝硬化患者的SVR12為96%，代償期肝硬化患者的SVR12為50%。該研究提示，索磷布韋/維帕他韋12周方案總體SVR12高，但在基因3b型HCV感染伴肝硬化患者中的SVR降低，需要擴大人群，進行多個方案比較的臨床研究。
5．根據我國慢性丙型肝炎患者常見合併疾病和常用合併用藥分析已完成。根據我國醫療保險資料庫的數據，分析了我國慢性丙型肝炎患者常見合併疾病和常用合併用藥分析。提出了"基於真實世界丙型肝炎合併疾病的潛在藥物相互作用（DDI）及用藥推薦"。並提出了"丙型肝炎直接抗病毒藥物應用中的藥物相互作用管理專家共識"，主要包括：（1）直接抗病毒藥物代謝途徑是DDI的基礎；（2）常見合併疾病、合併藥物和潛在DDI；（3）DDI的管理，其中包括，應用DAAs前根據慢性丙型肝炎患者的疾病狀況選擇適合患者的DAAs治療方案、了解患者合併基礎疾病的具體情況及合併用藥的數量，具體的藥物名稱、查詢相關工具確定患者合併用藥與DAAs方案間可能發生的DDI風險、DAAs應用中的監測和DAAs治療完成後的DDI管理；（4）DDI相關嚴重不良反應及處理。
DAAs改變了肝移植的供者
由於DAAs能有效清除感染者體內的HCV，哈佛大學的一項研究對於8例危及生命必須立即心臟移植的患者，以及1例心-腎聯合移植的患者，在緊急情況下採用HCV RNA陽性捐贈者的心臟，並給予接受器官者在移植前開始服用格卡瑞韋/哌侖他韋，持續至總療程8周，未出現HCV感染。
總之，2018年的主要進展歸納起來就是：國際上趨於簡化治療方案和簡化治療監測。我國的情況則是有多種DAAs獲批准和臨床試驗進展中，已經有了且還將有更多的選擇。同時，國際上更多的特點是治療方案研究弱化，可及性研究增強。通過政府-社會團體的共同努力篩查發現更多感染者並給予可負擔的治療。此外，對於兒童感染者以及妊娠和感染的處理將會引起研究的重視。
本文來源：中華肝臟病雜誌, 2019,27(1) : 6-9.
作者：魏來 來源：中華醫學網
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