顏寧團隊發表兩篇《科學》！有望助力新型止痛藥研發

　　來源：學術經緯

　　大洋彼岸的美國，今天還是情人節。在這個浪漫的日子裡，對於醉心學術的科學家，有什麼比一篇發表在《科學》雜誌上的論文更好的禮物呢？

　　答案是兩篇《科學》論文！

▲顏寧教授團隊今日在線發表兩篇《科學》（圖片來源：《科學》官網截圖）

　　今日，最新一期《科學》雜誌如約上線。我們很高興地看到，顏寧教授團隊同日在線發表了兩篇論文。隨著這兩篇論文的上線，我們對於電壓門控鈉離子通道（voltage-gated Nav）的理解，又加深了一層。

　　Nav通道是潛在的重要製藥靶點。其中，Nav1.7的突變與許多疼痛綜合征相關，因此它也成為了許多醫藥公司研發新型止痛劑的靶標。如果能獲得Nav1.7的精準結構模型，無疑會為新葯研發人員發現新葯帶來更多便捷。

　　先前的一些研究表明，Nav通道能與許多天然毒素結合。這些分子一般可以被分為兩類，一類是孔隙阻滯劑（pore blocker），它們通過堵塞離子通道孔隙來抑制鈉離子的流動，這類神經毒素包括河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和石房蛤毒素（saxitoxin，STX）。第二類神經毒素稱為門控調節毒素（gatingmodifier toxins，GMTs），它們通過複雜的別構效應將離子通道的構像固定在一個狀態，從而達到抑制或激活離子通道的效果。

▲本研究獲得的兩個結構（圖片來源：參考資料[1]）

　　在第一篇論文里，研究人員們使用了兩種「孔隙阻滯劑+門控調節毒素」的組合：河豚毒素+原毒素II（Protoxin-II），以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV。隨後，他們使用單粒子冷凍電鏡技術，解析了帶有β1和β2輔助亞基的Nav1.7通道，分別與這兩個毒素組合相結合時，形成的複合體結構。據報道，這兩個結構都達到了3.2?的總解析度。

　　對比來看，無論是與河豚毒素+原毒素II結合，還是與石房蛤毒素+ Huwentoxin-IV結合，複合體的總體結構都差不多。唯一的構象區別出現在Nav通道的電壓感應域II（VSD II）上，這是由於與之結合的門控調節毒素有所不同。此外，研究人員們也發現，在電壓感應域II（VSD IV）上，還能結合一個額外的原毒素II。

　　這些結構為我們理解Nav1.7的結構與工作機理提供了新的工具。正如研究人員們在摘要中所言，它「為開發止痛藥奠定了結構基礎」。

　　在第二篇論文里，研究團隊把目光聚焦在了Nav1.2上。在中樞神經系統里，Nav1.2對於動作電位的產生和傳播有著非常重要的意義。

　　與Nav1.7一樣，Nav1.2同樣可以被孔隙阻滯劑和門控調節毒素所抑制。其中，孔隙阻滯劑按其分子性質，又可以分為小分子阻滯劑和肽類阻滯劑。後者對於Nav亞型往往有著更高的特異性，有著更好的成藥潛力，因此也是許多醫藥研發人員所關注的重點。然而在結構上，我們依舊不清楚Nav通道與肽類阻滯劑的識別機制。

▲本研究獲得的結構示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

　　這正是本研究所解決的難題。研究團隊使用冷凍電鏡技術，獲得了帶有β2輔助亞基的人類Nav1.2與肽類阻滯劑芋螺毒素（μ-conotoxin KIIIA，下稱KIIIA）相結合下的結構，總解析度達到3.0?。

　　該結構指出，由16個氨基酸組成的KIIIA雖然不大，但能夠與Nav1.2的胞外部分形成廣泛的極性結合。總體來看，該肽類阻滯劑的結構也與Nav1.2的胞外部分有高度互補。研究人員們指出，兩者的結合所需要的氨基酸殘基，對Nav1.2有著極高的特異性，這也從分子機理上解釋了KIIIA為何能特異性抑制Nav1.2。

　　展望未來，這一結構給新葯研發人員帶來了一個理性設計「Nav通道阻滯劑」的框架，有著重要的指導意義。

　　在全世界範圍內，止痛藥有著巨大的需求，但阿片類止痛藥也有著容易讓人上癮的風險，已經成為了西方國家的重要健康危機之一。我們期待這兩項研究能幫助新葯研發人員更快找到新型止痛藥，為生活在疼痛陰影下的全球患者早日帶來創新療法！

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