Nature：為治療糖尿病，科學家們讓細胞「改變身份」

胰島中的細胞負責分泌多種激素（圖片來源：CNRI / SPL）

通常，攝取食物之後人的血糖水平會升高。為避免過度，胰腺中的β細胞會分泌胰島素，該激素可以刺激細胞吸收糖分，從而維持血糖的穩定。一旦β細胞出現問題，這一系統則會紊亂，易引發糖尿病。

如何挽救崩潰的系統？近日，來自瑞士日內瓦大學（UNIGE）的科學家們想出了一招：他們成功「重新編程」人類本不負責產生胰島素的胰腺細胞，使其「轉變身份」，能夠持續產生胰島素。

這項發表於《Nature》期刊的研究首次展示了，細胞的適應能力遠大於我們的想像。而且，這種可塑性不是人體胰腺細胞所獨有的。

「各司其職」的胰腺細胞

人類胰腺中含有多種類型的內分泌細胞（α，β，δ，ε和γ），它們負責產生不同的激素，用於調控血糖水平。這些細胞聚集成簇，形成胰島（pancreatic islets）。其中，如果負責分泌胰島素的β細胞功能紊亂，則會導致糖尿病的發生。

對於1型糖尿病而言，免疫系統會攻擊並破壞β細胞。在2型糖尿病中，β細胞無法供應充足的胰島素，或者身體會對胰島素產生抗性。

來自UNIGE醫學院的Pedro Herrera教授及其團隊之前已在小鼠模型上證實，通過一種自發性機制可以改變其他胰腺細胞的「身份」，從而讓胰腺有能力再生新的胰島素細胞。

通俗點講，就是讓α細胞（分泌胰高血糖素）和δ細胞（分泌生長抑素）產生胰島素，從而促使血糖的正常調控。

那對於人類而言，胰腺細胞是否同樣可以「人為改變」呢？

從一種激素到另一種激素：一種長期的變化

為了探索人體細胞是否有這種適應能力，研究團隊採集了來自糖尿病患者和健康人的胰島組織。

首先，他們對不同的細胞進行了分類，並著重研究其中兩種：α細胞和?細胞（分泌胰多肽）。

「我們將細胞分成兩組：一組我們只添加熒光細胞示蹤劑，另一組除了示蹤劑之外，我們還添加了胰島素轉錄因子PDX1和MafA（重編程所需）基因。」 Pedro Herrera解釋道。

隨後，研究團隊重建了多個「假胰島」（pseudo-islets），即只含有一種類型的胰腺細胞，以準確地研究它們的行為。為了讓細胞產生胰島素，研究人員不得不人工激活一個或者兩個關鍵β細胞基因。

一周後，近40%的α細胞會分泌胰島素，而?細胞在同樣的人為處理下，會有更多的細胞以更高的效率分泌胰島素。

由α細胞構成的假胰島。這些細胞原本負責產生胰高血糖素（藍色），但是可以「學習」智造胰島素（紅色）。綠色是GFP蛋白，用於追蹤細胞來源，從而證明細胞的身份改變。（圖片來源：UNIGE的Pedro Herrera）

逆轉小鼠糖尿病

最後，他們將由改變後的α細胞構成的「假胰島」移植到糖尿病小鼠體內。

結果很驚喜——這些人類細胞在小鼠體內可逆轉糖尿病（血糖降至正常水平），且在6個月之後依然能夠產生胰島素。當將這些細胞移除，小鼠的血糖會重新上升。

而且，無論是來自於糖尿病還是非糖尿病捐贈者的細胞，轉變的結果都是積極的。這表明，胰腺細胞的可塑性不受疾病的影響。

「改變」後的細胞能力更強

值得注意的是，原本分泌胰高血糖素的細胞「改變功能」（即可產生胰島素）之後，它依然保留有接近α細胞的細胞特性。

改變後的α細胞是否會被免疫系統損傷呢？結果顯示，這些特殊的α細胞只會引發較弱的免疫反應，因此相比於β細胞，它們相對不容易被破壞。

對於極度嚴重的糖尿病患者而言，胰腺移植是挽救生命的退路。但是，移植面臨著免疫排斥的難題。現在，這一新研究有望從「再生」角度想出對策。「我們必須找到一種方法，藥理學或者基因療法等，來刺激患者自身的胰腺細胞發生『身份的轉變』，且不會影響其他正常細胞。」 Pedro Herrera表示道。

責編：探索君

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參考資料：

1）Human cells can also change jobs

2）Human cells reprogrammed to create insulin

3）Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α-cells

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