Nature：重磅！揭示蛋白激酶G治療心臟病的影響

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當正常的細胞在體內生長、進行分裂或執行任何其他任務時，它們會對大量的內部感測器做出反應，這些感測器測量營養物和能量供應，並根據環境線索告知細胞外面發生了什麼。一種稱為mTOR的蛋白從這些信號中接收信息，然後指示細胞採取行動。如今，在一項新的研究中，根據來自細胞和小鼠的數據，來自美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員發現了一種長期尋求的內置分子開關，它的行為很像汽車剎車---減慢mTOR的作用---而且阻止過度勞累的心臟擴大。

他們的發現對操作這種分子開關來治療心臟病---這項研究的重點關注對象---、糖尿病、腎病、肺病、癌症和自身免疫疾病產生潛在的影響。相關研究結果於2019年1月30日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「PKG1-modified TSC2 regulates mTORC1 activity to counter adverse cardiac stress」。

蛋白mTOR（mechanistic target of rapamycin，雷帕黴素機制性靶標）長期以來一直是科學家們的關注焦點，這是因為它對正常細胞非常重要，但是它也在很多疾病中發揮著重要的作用。

它與其他蛋白結合在一起形成複合物，其中的一種主要的複合物稱為mTORC1。已知太多有活性的mTORC1對心臟有害並導致損傷和疾病，因此人們認為控制mTORC1可能有效治療心臟病。過度勞累的心臟當具有過多有活性的mTORC1時會異常地擴大，類似於舉重後身體肌肉的增加。

mTOR的名稱來自免疫抑製藥物雷帕黴素。這種藥物是在20世紀70年代早期首次從復活節島（Easter Island）的土壤細菌中提取出來的，隨後經證實可完全地阻斷mTORC1。

它可用於預防移植器官遭受的免疫排斥和治療一些罕見的癌症和遺傳性疾病。不過，這些研究人員表示，完全關閉mTORC1也有它的不足之處，這是因為它在正常細胞中發揮很多作用，從而限制了使用蛋白阻滯劑作為更廣泛的疾病治療方法的前景。

論文通訊作者、約翰霍普金斯大學醫學院的David Kass博士說，「我們用來操縱mTORC1的少數藥物存在的問題在於它們完全關閉mTORC1，這也就關閉後者在細胞中的正常功能。

這意味著如果用它們來治療腫瘤，這也會抑制免疫系統，並可能通過阻斷其他細胞中的mTORC1導致糖尿病、腎臟和其他器官損傷。」

Kass說，科學家們花費了數十年的時間尋找一種簡單的開關來向上或向下微調mTORC1活性而不是讓它完全開啟或關閉。Kass及其團隊如今已開始著手研究另一種感興趣的蛋白，他們之前一直在研究它在心臟病中的作用。

論文第一作者、Kass實驗室博士後研究員Mark Ranek博士一直在研究這種稱為蛋白激酶G的蛋白如何保護心臟組織免受損傷和疾病。他取得了一個令人吃驚的發現：開啟蛋白激酶G會阻斷mTORC1，隨後他弄清楚了這是如何發生的。答案在於mTORC1的一種稱為tuberin（他們稱之為TCS2）的關鍵調節因子，它就像一個「天線」，接收觸發或阻止細胞生長和調節代謝的生化信號。

就像許多已知改變TCS2的其他蛋白一樣，Ranek發現蛋白激酶G通過給TCS2添加磷酸基團而讓它發生改變。這種作用機制是之前未知的，但提供了人們所尋求的類似剎車的效果。蛋白激酶G也是西地那非（通常稱為偉哥）等藥物的靶標。

Ranek說，「我們有看起來更像汽車剎車的東西，它並不關閉mTORC1引擎，它僅當汽車引擎（mTORC1）開啟和活躍時才有效地發揮作用。」

通過在心肌和結締組織細胞中使用基因工程工具，這些研究人員讓TCS2蛋白髮生突變，突變發生的位置正是蛋白激酶G讓TCS2發生磷酸化的地方。這些突變讓細胞以兩種方式中的一種作出表現：一種類型的突變一直「調高」TCS2的影響，即調高突變，而另一種類型的突變基本上一直「調低」了它的影響，即調低突變。

在TCS2發生調低突變的細胞中，這些細胞在靜息時並沒有發生任何變化。但是，當這些研究人員用促進這些細胞生長的激素處理它們時，mTORC1受到超活化，這些細胞比具有正常TCS2的細胞增大更多。當他們研究TCS2發生調高突變的細胞時，他們發現當加入相同的激素時，這些細胞沒有發生變化。

Kass說，這些研究人員得出的結論是，保持TCS2「被調低」就像是將制動踏板上的腳抬起，從而引發mTORC1超活化，而在TCS2「被調高」的細胞中，制動器被踩得更猛，mTORC1在刺激性激素的作用下仍然未保持有活性。

為了在活的小鼠中測試這些新的TCS2突變的影響，這些研究人員使用相同的基因編輯技術在活小鼠的所有細胞中引入相同類型的TCS2突變。他們隨後研究了攜帶著TCS2突變版本的小鼠和具有正常TCS2的小鼠的心臟。

TCS2「被調低」的小鼠看起來是正常的，而且它們的心臟與具有正常TCS2的小鼠相同。然而，當這些研究人員增加心臟必須承受的血壓時，突變小鼠的心臟平均增大了兩倍，並且在接下來的幾周中，一半以上的突變小鼠死於心力衰竭。他們說，讓TCS2保持「關閉」導致mTORC1過度活化，這會導致致命的損傷。

接下來，這些研究人員研究了TCS2「被調高」的小鼠的心臟。來自這些小鼠的心臟看起來也很健康，但是當它們在血壓升高的相同條件下受到壓力時，它們仍然保持健康。它們的心臟大小仍然是正常的而且它們仍然還活著。

小鼠與人類一樣，每個細胞中的每種類型的染色體都是成對存在的。Kass團隊推斷如果TCS2基因的兩個拷貝突變為「調高」版本導致正常心臟，那麼僅這個基因的一個拷貝出現突變會發生什麼？

在接下來的實驗中，他們研究了如果小鼠中僅這個基因的一個拷貝發生突變從而使得TCS2表現得好像總是有磷酸基團結合，會發生什麼。

在這些實驗中，儘管承受著較高的血壓，這些小鼠的心臟保持正常大小並且具有良好的功能，這就表明僅一個拷貝發生調高突變足以保護心臟。

另一方面，他們還發現僅TCS2基因的一個拷貝發生調低突變會使得小鼠在承受較高的血壓時出現更大的心臟和更早死亡。

Ranek說，「我們對這種效果的強烈程度感到震驚，這是因為僅這個基因的一個拷貝發生『調高』突變就可獲得全面的保護效果。好處就是改變TCS2來控制mTORC1的新方法並沒有阻止它的正常作用，但是可讓mTORC1受到控制而不會讓它的活性水平變得過高。」

Kass說，「這就好像你駕駛汽車時一隻腳踩油門踏板而另一隻腳踩剎車。我們在這項新的研究中發現了mTORC1引擎上的剎車控制。更猛地踩剎車，讓車速慢下來，但不會完全讓它停下來，並且鬆開剎車會使汽車加速。

最重要的是通過讓TCS2發生突變模擬蛋白激酶G的作用，我們讓mTORC1引擎減慢了下來，此外，當讓它發生突變使得蛋白激酶G無法發揮作用時，我們讓mTORC1引擎加大功率。但是，除非mTORC1受到活化，否則任何東西都不會發生變化，直到那時，才能發現腳是踩下了剎車還是鬆開了剎車。」

這些研究人員提醒道，他們的研究結果在心臟中的任何臨床應用都不可能通過他們在實驗室中進行的TCS2基因操縱來加以實現。

Kass說，「這將需要某種類型的基因療法，這意味著將TCS2基因置於病毒中，然後將它轉移到心臟中。然而，這個基因太大而無法將它放入我們目前用來完成這種任務的病毒中。」

但是，激活蛋白激酶G的藥物，如硝酸甘油和西地那非，目前用於讓冠心病、肺動脈高血壓和勃起功能障礙患者的動脈鬆弛下來，而且它們已被積極地探索用於治療充血性心力衰竭。這項新研究展示了它們如何在mTORC1過於活躍的心臟病中變得特別有用。

美國國家衛生研究院所屬國家心肺血液研究所（為這項研究提供資金）的Bishow Adhikari博士說道，「這是一個重要的發現，這是因為它揭示了一種新的策略，可用於未來潛在的治療努力，以保護心臟免受高血壓等破壞性壓力。」

然而，在其他情況下，改變TCS2基因可能更容易實現。他特別指出，由於mTORC1也在免疫細胞激活和記憶方面發揮著關鍵作用，而且這些細胞目前在接受基因改造後用於癌症治療，因此發現這種新的控制剎車可能最終會改善癌症免疫治療的有效性。

鑒於這一前景，這篇論文的一些作者已組建了一家公司，旨在進一步開發免疫系統控制器。

參考文獻：

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