周彩存教授團隊新發現：PD-1抗癌藥的得力助手！

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作者：Ruthy

導 讀

程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抗體是極具代表性的免疫檢查點抑製劑，在多種腫瘤中均有不俗表現，尤其是在肺癌領域更是救命稻草一般的存在。然而，數據顯示，目前只有約20%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者能夠從PD-1/PD-L1抗體單葯治療中獲益，因此，擴大免疫治療的群體效果成為了擺在科學家們面前的一大挑戰。近日，上海市肺科醫院的周彩存團隊發現，低劑量的阿帕替尼能通過調節腫瘤微環境顯著增強PD-1/PD-L1治療效果！有望讓更多肺癌患者從免疫治療中獲益！

PD-1/PD-L1抗體單葯治療困境——療效難盡如人意，耐藥性如影隨形

臨床試驗數據顯示，PD-1/PD-L1單抗治療腫瘤的有效率在20%左右，且這些受益的患者中仍有15%-35%的患者在用藥一段時間後出現了疾病的複發，也就是出現了耐藥性。多項研究指出，腫瘤微環境（TEM）異常、PD-L1表達水平低、缺乏淋巴細胞浸潤等因素是制約PD-1/PD-L1單抗治療療效的主要原因，其中TEM異常導致的免疫抑制是PD-1/PD-L1單抗難盡其效的重要緣由。

另外，PD-1/PD-L1單抗並不是萬能的「神葯」，也存在其缺陷，其中一項就是由於耐藥性而導致的響應率不高與腫瘤複發再進展，而耐藥性的發生也與TEM異常息息相關。因此，最大限度地減少TEM異常所致的免疫抑制或許是提高PD-1/PD-L1單抗治療療效的最佳手段。

低劑量阿帕替尼——調節TEM免疫抑制，助力PD-1/PD-L1單抗治療

怎樣改善TEM，減少免疫抑制呢？研究人員想到了血管生成抑製劑。腫瘤的生長和轉移與其血管生成密不可分，而參與腫瘤血管化的多條分子通路皆能介導TEM免疫抑制，使腫瘤細胞逃避免疫監視，這為利用血管生成抑製劑調節TEM免疫抑制，助力PD-1/PD-L1單抗治療提供了理論基礎。

低劑量阿帕替尼可改善TEM

過往研究顯示，血管生成抑製劑阿帕替尼對晚期耐葯複發性肺癌患者有效，有望成為二線治療失敗後NSCLC患者的理想治療之一，因此，研究人員以阿帕替尼作為改善免疫治療的「鑰匙」。他們在小鼠實驗中研究了不同劑量的阿帕替尼作用下TEM的動態變化，發現低劑量的阿帕替尼（60mg / kg）注射後腫瘤體積逐漸減少，組織缺氧顯著緩解，CD8 T細胞浸潤明顯增加，實現免疫抑制性的TEM的重塑。

而在高劑量和中等劑量下，雖然阿帕替尼對腫瘤生長的抑制更明顯，但CD8 T細胞浸潤卻明顯降低，還加重了組織缺氧，使得TEM不利於PD-1/PD-L1單抗治療。也就是說，只有低劑量的阿帕替尼才有利於PD-1/PD-L1單抗發揮最佳療效。

阿帕替尼聯合PD-1/PD-L1單抗對NSCLC的治療效果喜人

研究人員指出，低劑量阿帕替尼是通過大量增加TEM中T淋巴細胞的浸潤，同時有效降低β-轉化生長因子（TGF-β）水平來重塑TEM，從而為PD-1/PD-L1單抗提供大顯身手的「舞台」。隨後的細胞株和小鼠實驗中，研究人員將低劑量阿帕替尼與PD-L1聯合治療，證實該療法可顯著延緩肺癌小鼠腫瘤生長，減少轉移灶數量，延長了肺癌小鼠的存活期。

更重要的是，在一項IB期肺癌臨床試驗中，低劑量阿帕替尼與PD-L1單抗聯合治療後顯示出明顯的抗癌活性，患者的總體緩解率達55.6%，疾病控制率達到了88.9%！這就證實了低劑量阿帕替尼是擴大PD-1/PD-L1單抗療效的極佳選擇！

免疫治療尤其是PD-1/PD-L1單抗的出現為晚期NSCLC病人帶來了巨大福音，該療法面臨的挑戰相信也將逐步被克服。該研究的IB期實驗已經完成，相信II、III期實驗和走向臨床都不會太遙遠，相信隨著研究人員的深入地研究，延長更多晚期肺癌患者生存期的路途將充滿光明和希望。

參考文獻：

Caicun Zhou,et al.Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer.Cancer Immunology Research.

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