《自然》子刊：誰是我們心理的主宰？科學家首次在人群水平研究中證實，抑鬱症與特定腸道微生物相關丨臨床大發現

近年來，腸道微生物的熱度一直居高不下，奇點糕常常開玩笑說「腸道微生物治一切」，雖然不嚴謹，但是這些小東西與疾病的關係是真的很密切。除了腸道中的疾病之外，遠如大腦，也逃脫不了腸道微生物的影響。

在不久前的《自然·微生物學》雜誌上[1]，比利時魯汶大學的Jeroen Raes教授帶領團隊發表研究，他們完成了首個探究腸道微生物和心理健康之間關係的人群水平研究，確定了與抑鬱症相關的特定腸道微生物。

Jeroen Raes教授

現代人，經濟水平上去了，對心理健康的關注度就高起來了，基於近年來腸-腦軸的研究，很多研究人員都認為腸道微生物與心理健康之間也存在聯繫，但是研究多是在動物模型中進行的。為了讓這種聯繫更有說服力，Raes教授「就地取材」，利用他們創建的比利時弗蘭德腸道菌群項目（Belgian Flemish Gut Flora Project，FGFP）開展了研究。

研究人員使用RAND-36健康相關生活質量調查問卷對隊列中志願者的生活質量（quality of life，QoL）進行了統計。這份調查表是目前應用最廣泛的生活質量調查問卷，它包含4個心理方面和4個生理方面的內容，分數越高，表明健康狀況越好。對於診斷為抑鬱症的患者來說，無論是否進行抗抑鬱治療，RAND-36的評分都會明顯低於健康人。

研究人員還收集了隊列中志願者的糞便樣本進行分析，他們發現，腸道微生物組成與生活質量之間存在聯繫，並且篩選出了具有相關性的10個屬的細菌。研究人員用另一個來自荷蘭的隊列對這個結果進行了驗證，兩個隊列共同證明，高丰度的糞桿菌屬（Faecalibacterium）和糞球菌屬（Coprococcus）細菌與高的生活質量有關，反之，高丰度的黃桿菌屬（Flavonifractor）與低的生活質量有關。

糞桿菌屬和糞球菌屬細菌都是丁酸鹽產生菌，丁酸鹽具有抗炎和增強腸道屏障的功能，以前的研究也發現，這兩個屬的細菌在炎症性腸病和抑鬱症患者中都會明顯減少[2,3]。

要說心理健康呢，抑鬱症是一定會被cue到的，畢竟這是最普遍的一種心理障礙。這一點在FGFP隊列中也得到了體現，在這個隊列中，被確診為抑鬱症的志願者比例達到了11.5%。與前面的生活質量相似，研究人員也發現了4個屬的細菌與抑鬱症存在聯繫。

不過對於抑鬱症患者來說，抗抑鬱藥物的使用也會影響腸道微生物的組成和丰度。因此，研究人員排除了藥物影響，大浪淘沙後發現，無論是否使用抗抑鬱藥物，小桿菌屬（Dialister）和糞球菌屬細菌在抑鬱症患者都會呈現明顯減少的趨勢，這個結果在荷蘭的志願者隊列中也得到了驗證。

Raes教授在腸道微生物領域是很有名氣的，他在2011年的時候率先提出了「腸型（enterotype）」的概念[4]，因為即使同為健康人群，大家的腸道微生物組成也是有一些明顯的區別的，腸型就是根據腸道中佔主導地位的優勢菌種類進行劃分，傳統分法包括3種：擬桿菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）和瘤胃球菌型（Ruminococcus）。

在2017年的時候，Raes教授再次取得突破，他發現擬桿菌型腸型中有一小部分與大多數還是有著比較大的差別，於是他將擬桿菌型拆分成了1型和2型[5]。

2型擬桿菌型腸型的特點是是總體微生物載量很低，而且，這是最接近克羅恩病（炎症性腸病的一種）患者腸道菌群組成的一種腸型。這次Raes教授又發現，2型擬桿菌型腸型和抑鬱症還有低生活質量也有關聯！這也是首次將腸型與心理健康狀態聯繫起來。

這個研究創造的「第一次」也太多了吧╮( ??ω?? )╭別急，還有呢。為了研究腸道微生物與大腦之間，除了分類學之外的聯繫，研究人員還構建了一個模塊分析框架，可以描述微生物途徑（代謝化合物）與神經系統之間的關聯。他們從綜合微生物基因組資料庫中調取了532個人胃腸道中微生物的基因組，這些微生物能夠產生一些神經活性物質，影響神經功能，研究人員將它們整合成了第一個腸道微生物神經活性物質目錄。

這個東西有什麼用呢？就像研究的第一作者Mireia Valles-Colomer博士說的，許多神經活性物質是在腸道中產生的，比如多巴胺，這個分析工具可以幫助識別哪些腸道微生物參與產生、修飾或是降解這些物質，進一步還可以識別影響心理健康狀況的微生物以及可能涉及的機制[6]。

為了展示一下這個工具的「本事」，在這次的研究中，研究人員也進行了一些分析，他們發現，微生物產生DOPAC（3,4-二羥基苯乙酸，多巴胺經單胺氧化酶降解後的產物）的能力越強，生活質量越高。根據過去的研究，DOPAC能夠抑制結腸癌細胞的增殖[7]，而且它的水平的下降也是帕金森病的一個標誌[8]，這兩點也反面映襯了研究人員的分析結果。當然，分析結果是生物信息學的產物，未來，還需要實驗來證實。

多巴胺降解過程

總的來說，這項研究給「腸道微生物與心理健康之間存在關聯」提供了更加有力的證據，更高的生活質量可能與高丰度的糞桿菌屬和糞球菌屬細菌有關，而抑鬱症則可能與小桿菌屬和糞球菌屬細菌減少有關。

不過，腸道微生物在抑鬱症中究竟起到多大的作用還是不確定的。加州大學洛杉磯分校的Emeran Mayer教授表示，這個研究使我們對腸道與心理健康之間關聯的認識更近了一步，但是從治療的角度上來說，她認為單獨地補充某些益生菌可能並不能解決問題，畢竟微生物組和抑鬱症都很複雜，只有「全局性」的改善微生物平衡或許才是最好的辦法[9]。

編輯神叨叨

這個研究其實還是相關性研究，沒有進展到因果層面，不過這兩者的關係奇點糕覺得更像是「雞生蛋蛋生雞」的關係，互相影響~

參考資料：

[1] Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression[J]. Nature Microbiology, 2019: 1.

[2] Gevers D, Kugathasan S, Denson L A, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn』s disease[J]. Cell host & microbe, 2014, 15(3): 382-392.

[3] Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder[J]. Brain, behavior, and immunity, 2015, 48: 186-194.

[4] ArumugamM, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome[J].nature, 2011, 473(7346): 174-180.

[5] VandeputteD, Kathagen G, D』hoe K, et al. Quantitative microbiome profiling links gutcommunity variation to microbial load[J]. Nature, 2017, 551(7681): 507.

[6] https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190204114617.htm

[7] Gao K, Xu A, Krul C, et al. Of the major phenolic acids formed during human microbial fermentation of tea, citrus, and soy flavonoid supplements, only 3, 4-dihydroxyphenylacetic acid has antiproliferative activity[J]. The Journal of nutrition, 2006, 136(1): 52-57.

[8] Goldstein D S, Holmes C, Lopez G J, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers of central dopamine deficiency predict Parkinson"s disease[J]. Parkinsonism & related disorders, 2018, 50: 108-112.

[9] https://phys.org/news/2019-02-germs-gut-depression.html

本文作者 | 應雨妍

「腸道微生物又來啦」

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