NEJM：1＋1＞2！PD-L1單抗聯合阿西替尼有望成為晚期腎癌的標準療法！

新聞 02-18

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy

導讀

我們知道，大約20%-30%腎細胞癌（RCC）患者的病情在確診時已經處於晚期和轉移階段，其5年生存率僅約為12%。儘管以舒尼替尼為代表的藥物能在一定程度上緩解和治療晚期RCC，但RCC患者的預後仍然很差。近日，紀念斯隆·凱特林癌症中心的研究團隊在著名學術期刊《New England Journal of Medicine》上發表了JAVELIN Renal 101實驗的結果，指出抗程序死亡配體1（PD-L1）的抗體avelumab與阿西替尼聯合治療的效果遠勝於傳統的舒尼替尼單葯治療，這是否意味著RCC的新型聯合療法即將落地？

avelumab 阿西替尼——必然的選擇

數據顯示，85%RCC都屬於腎透明細胞癌，其因遺傳異常引發了血管內皮生長因子（VEGF）的過度表達，其相關信號傳導對腫瘤血管生成起到關鍵作用，是腫瘤進展和轉移的重要決定因素，因此，RCC治療的第一步就是抑制VEGF過度表達。

怎樣抑制VEGF呢？第一個想到自然是VEGF受體（VEGFR）抑製劑，其中阿西替尼是一種具有高度選擇性的VEGFR抑製劑，可與VEGFR結合，選擇性抑制VEGFR-1，-2和-3，已作為晚期RCC的主要治療藥物之一，照理說應是RCC剋星。然而，實際上這類藥物的治療效果並不盡如人意，原因很老套，還是免疫逃逸。因此，研究人員決定為阿西替尼找個「幫手」，讓它們相輔相成。找誰呢？

腫瘤的生長和轉移與其血管生成密不可分，而參與腫瘤血管化的多條分子通路皆能介導腫瘤微環境免疫抑制，使腫瘤細胞逃避免疫監視，不久前上海周彩存團隊曾以此理論為據指出VEGFR抑製劑可以助力PD-1/PD-L1單抗治療，因此，VEGFR抑製劑阿西替尼的「幫手」自然非免疫檢查點抑製劑莫屬了。

研究人員選擇了avelumab，其是一種PD-L1靶向抗體藥物，臨床前實驗證明該藥物可通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，誘發NK細胞介導的直接腫瘤細胞裂解。他們指出，阿西替尼和avelumab都具有潛在的免疫調節功能，當兩者結合使用時，就可以在不損害毒性的情況下，為晚期RCC患者提供超過各自藥物療效的臨床益處。因此，avelumab與阿西替尼的聯合治療成為了必然選擇。

新療法新希望

研究人員在886名RCC患者中進行了臨床III期實驗，發現與常用VEGFR抑製劑舒尼替尼單葯相比，avelumab聯合阿西替尼使RCC患者死亡風險降低了47％！avelumab 阿昔替尼組有效率為51.4%，其中PD-L1陽性患者有效率為55.2%，而舒尼替尼組對應的有效率只有25.7%和25.5%！更重要的是，聯合治療組同時明顯改善了患者的無進展生存期！客觀緩解率更是高出對照組1倍！同時，他們還發現avelumab聯合阿西替尼的療法與患者PD-L1表達情況無關！