蔡志堅/王建莉合作組揭示化療後免疫抑制的新機制

本文轉載自BioArt

化療是目前治療癌症最有效的手段之一，和手術、放療一起並稱癌症的三大治療手段。

然而，化療長期以來一直與誘導全身性免疫抑制有關。

許多化療藥物是骨髓抑製劑，可以抑制骨髓中血細胞的產生，減少絕對白細胞計數，導致淋巴細胞減少【1】。

腫瘤特異的CD8陽性T細胞是清除化療抵抗或化療後殘餘腫瘤細胞的最主要效應細胞，能有效防止化療後腫瘤的複發。但是，化療伴隨的系統性免疫抑制極大程度上限制了腫瘤特異的CD8陽性T細胞的活化，最終導致化療的失敗，腫瘤複發並快速進展。

因此，充分闡明化療後系統性免疫抑制的機制，對提高化療效果，防止腫瘤複發具有關鍵意義。

化療藥物誘導的凋亡腫瘤細胞可在短時間內向胞外釋放大量的ATP，人體如何處理這樣巨大水平的ATP及其對機體抗腫瘤免疫的影響仍不清楚。CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶1，可將ATP水解為ADP或AMP。 CD73是5-主核苷酸水解酶，可將AMP水解為腺苷。腺苷是一種功能強大的免疫抑制性分子，能夠抑制CD8陽性T細胞的活化【2】。

胞外囊泡可以調節免疫功能【3】，比如調節T細胞分泌的CD73囊泡可以通過產生更多的腺苷來揮發抑制活性；腫瘤細胞分泌的CD39CD73胞外囊泡可以促進腺苷的產生並負性調節T細胞的功能【4】。然而CD39CD73胞外囊泡是否可以催化化療治療後的腫瘤細胞分泌的ATP為腺苷並參與免疫抑制並不清楚。

2019年2月12日，浙江大學醫學院的蔡志堅、王建莉教授團隊在Immunity雜誌上發表了題為Specific Decrease in B-Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8 T Cell Responses的文章【5】，解答了上述問題。

在這項研究中，研究人員發現，B細胞釋放的CD19陽性胞外囊泡含有高水平的CD39和CD73分子，能將化療藥物誘導的凋亡腫瘤細胞釋放的ATP水解為腺苷，抑制化療後CD8陽性T細胞的活化，進而削弱化療的抗腫瘤效果。

CD19陽性胞外囊泡劑量依賴的抑制化療的效果

雖然腫瘤小鼠和正常小鼠體內CD19陽性胞外囊泡含有相近水平的CD39和CD73分子，並顯示出類似的水解ATP和抑制化療抗腫瘤效果的能力，但與正常小鼠相比，腫瘤小鼠的B細胞能夠釋放更多水平的胞外囊泡。

進一步的研究表明，腫瘤微環境可上調B細胞中HIF-1ɑ的蛋白水平，隨後HIF-1ɑ直接結合到Rab27a基因的啟動子，促進Rab27a蛋白的表達，最終促進B細胞分泌更多的胞外囊泡。

同樣的，與健康人相比，研究者在不同分期的腫瘤病人血清中檢測到更高水平的CD19陽性胞外囊泡，而且含有較低水平CD19陽性胞外囊泡病人顯示出更好的化療效果。提示血清CD19陽性胞外囊泡在腫瘤診斷及化療效果評價中的意義。

為了進一步揭示CD19陽性胞外囊泡對化療效果的影響，研究者構建了B細胞特異缺失Rab27a基因的小鼠，在腫瘤狀態下，該小鼠的B細胞並不增加胞外囊泡的釋放。隨後發現，化療後該小鼠體內CD8陽性T細胞活化程度明顯增強，甚至有一半小鼠的腫瘤可以完全消失。

Rab27a基因缺失的小鼠顯示出更好的化療效果

為了與臨床應用相聯繫，研究者利用Epstein-Barr病毒（EBVs）特異感染人類B細胞的特性，將Rab27a小干擾RNA導入滅活的EBVs（Rab27a siRNA/iEBVs），利用Rab27a siRNA/iEBVs特異的抑制人源化NSG小鼠中人B細胞中Rab27a蛋白的表達。

結果發現，Rab27a siRNA/iEBVs能明顯提高化療的效果，並增強人源化NSG小鼠中人CD8陽性T細胞的數量。

Rab27a siRNA/iEBVs顯著提高化療效果

總的來說，該研究發現了由CD19陽性胞外囊泡介導的化療後免疫抑制的新機制，並證實Rab27a siRNA/iEBVs與化療聯合的臨床應用前景。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30033-0

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地點：上海

時間：2019年4月19-20日

主辦方：生物谷

規模：300人

會議議題

會議諮詢

彭凡

參考文獻

1. Mackall, C.L., Fleisher, T.A., Brown, M.R., Andrich,M.P., Chen, C.C., Feuerstein, I.M., Magrath, I.T., Wexler, L.H., Dimitrov,D.S., and Gress, R.E. (1997). Distinctions between CD8 and CD4 T-cellregenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance afterintensive chemotherapy. Blood 89, 3700–3707.

2. Ghiringhelli, F., Bruchard, M., Chalmin, F., and Re′ be′ , C. (2012).Production of adenosine by ectonucleotidases: a key factor in tumorimmunoescape. J. Biomed. Biotechnol. 2012,473712.

3. Wen, C., Seeger, R.C., Fabbri, M., Wang, L., Wayne,A.S., and Jong, A.Y. (2017). Biological roles and potential applicationsof immune cell-derived extracellular vesicles. J.Extracell. Vesicles 6, 1400370.

4. Clayton, A., Al-Taei, S., Webber, J., Mason, M.D., andTabi, Z. (2011). Cancer exosomes express CD39 and CD73, which suppress Tcells through adenosine production. J. Immunol. 187, 676–683.

5. Fanghui Zhang, Rongrong Li, Yunshan Yang, ..., Zhenwei Xue, Jianli Wang, Zhijian Cai. (2019). Specific Decrease in B-Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8 T Cell Responses. Immunity.

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