強生新葯有望 3 月獲批，或迎來首個真正意義上新型抗抑鬱藥物

抑鬱症是一種常見病，全球估計共有 3.5 億名患者。抑鬱症不同於通常的情緒波動和對日常生活中壓力產生的短暫情緒反應。尤其是，長期的中度或重度抑鬱症可能成為一個嚴重的疾患。患者可能會受極大影響，在工作中以及在學校和家中表現不佳。最嚴重時，抑鬱症可引致自殺，每年自殺死亡人數估計高達 100 萬人。世衛組織預計到 2020 年，抑鬱症將從社會第三大疾病負擔上升為第二位，僅次於冠心病。

圖|抑鬱患者（圖源：pixabay）

抑鬱的原因多種多樣，有些人靠酒精來抑制抑鬱症，甚至是毒品，英國散文家德·昆西就曾用鴉片麻痹抑鬱的痛苦。一些用於治療抑鬱症的藥物也或多或少地存在著各種副作用，如今，由美國醫藥巨頭強生旗下楊森（Janssen）研發的一種新葯——Esketamine，有望通過 FDA 審批上市，成為幾十年來第一個真正意義上的新型抗抑鬱藥物。

2 月 12 日，在馬里蘭州銀泉市舉行的美國食品和藥物管理局 (FDA) 會議上，諮詢委員會以 14 票贊成、2 票反對，1 票棄權的投票結果，推薦 Esketamine 的藥物用於治療抑鬱症。

FDA 預計在今年 3 月 4 日之前作出最終決定。這個消息對一些研究人員無疑是個好消息，來自紐約市 Mount Sinai 醫院的精神病學家 James Murrough 表示:「對此，我還是感到有點震驚。如果這成為現實，那我們正在完成一件自從抗抑鬱藥物最初被發現以來我們從來都沒做過的事情。」

鏡像分子氯胺酮——天使？魔鬼？

目前，大部分抗抑鬱葯以單胺神經遞質系統作為作用靶點，藥物見效所需時間長達幾周。例如，5-羥色胺受體，也被稱為血清素受體或 5-HT 受體，是一種腦內化學物質，在情緒與行為調節中有關鍵作用。它們可以用來調節興奮性和抑制性神經傳導物質的傳遞。5-羥色胺被儲存在神經元突觸末梢被稱為囊泡的小囊內，隨神經元放電，5-羥色胺被釋放進突觸，與突觸後神經元上受體結合。5-羥色胺被普遍認為是幸福和快樂感覺的貢獻者，當信號失衡時通常認為可導致抑鬱。而一般抑鬱葯見效慢有一種潛在的解釋：單純阻斷 5-HT 及 NE 再攝取只能發揮間接效應，而重複給葯所帶來的神經生物學適應性變化則具有更為直接的抗抑鬱價值，但目前尚無臨床數據可以證實。

圖|氯胺酮 (圖源：麻省理工科技評論)

氯胺酮是兩種互為鏡像的分子的混合物，按藥理學的分類，氯胺酮是一種分離性麻醉藥物。主要是通過靜脈或肌肉注射的方式，做為手術切除組織，斷骨複位固定手術，以及外科清創等工作的麻醉劑。它可以透過對大腦邊緣部的作用，從而影響大腦皮層的選擇作用。

儘管目前尚不清楚氯胺酮具體如何在大腦中工作，但研究人員早在 21 世紀初就發現了氯胺酮同時可以起到抗抑鬱作用，相比於存在起效延遲的抗抑鬱葯而言，單劑氯胺酮可在數小時內迅速改善抑鬱癥狀及自殺想法。

不過，氯胺酮究竟是天使還是魔鬼就在一念之間，氯胺酮濫用已有近 30 年的歷史。1971 年 Siegel 首先報告了美國舊金山和洛杉磯市的氯胺酮濫用病例；此後，粉劑、片劑氯胺酮陸續出現在街頭毒品黑市中。

高劑量的氯胺酮則可以劃分為是一種毒品，又名 K 粉，長期吸食氯胺酮會對腦部造成永久損害。其副作用主要有對藥物的依賴性；記憶力及智力衰退；說話含糊、口齒不清；情緒不穩定、軀體行動機能受損；呼吸和心臟機能受損等；還可出現精神異常和情緒障礙，表現為形式思維障礙、語義性記憶損、傷和社交能力的降低等。

Esketamine

儘管氯胺酮已被批准用作麻醉劑，但並不能申請專利。因此，越來越多的公司更側重於研究一些可申請專利的化合物，試圖模仿氯胺酮的結構來達到相同的治療效率。Esketamine 就是其中一種，它只含有一種構成氯胺酮的分子。

圖|一種基於藥物氯胺酮治療抑鬱症的藥物（圖源：Credit: Kevin Link/SPL）

Esketamine 是一種 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性拮抗劑，是一種見效迅速的抗抑鬱葯，具有全新的藥物作用機理。它的作用方式與目前治療嚴重抑鬱症的藥物不同，通過調節谷氨酸受體活性，esketamine 能夠調節抵抗性抑鬱症患者大腦細胞之間的神經突觸的可塑性，從而迅速並且持久地改善患者癥狀。而且 Esketamine 是鼻內用藥，可以在專業醫護人員的監督下，由患者自己使用。Esketamine 曾獲得美國 FDA 授予的兩項突破性療法認定，包括治療耐藥性抑鬱症（2013 年 11 月）和即將發生自殺風險的重度抑鬱症（2016 年 8 月）。

在 FDA 諮詢委員會會議上，強生公司展示了五項 III 期臨床試驗和幾項小葯試驗的數據，這些試驗共包括 1700 多人。在五項 III 期試驗中，只有兩項顯示陽性結果，接受 Esketamine 治療的患者僅比服用安慰劑的患者略有改善。

但長期安全性表明，與短期 (4 周) 研究的數據相比，esketamine 總體上是可以耐受的，在給葯時間長達 52 周內，並沒有出現新的安全信號。由 Esketamine 相關不良反應引起的停葯率也很低，通常發生在最初幾周。大多數治療中出現的副作用，包括解離性癥狀、頭暈/眩暈、血壓升高和鎮靜，都是在給葯後不久發生的，患者可以在衛生保健專業人員的監督下，快速地在給葯當天內解決。除了全面的臨床研究項目，強生公司還提出了一份很有說服力的風險評估和緩解策略 (REMS)。

投票反對批准 Esketamine 的兩名 FDA 小組成員提到了對藥物的種種擔憂：如 Esketamine 只能起到輕微的改善作用、Esketamine 的副作用 (包括類似於氯胺酮的致幻效應)，以及藥物可能被濫用的可能性。

但大多數小組成員還是對 Esketamine 投了贊成票，這些小組成員也指出了他們的觀點，他們表示至少有一些人可能會從 Esketamine 中受益。

圖|強生公司（圖源：路透社）

強生公司對其受試者進行的一項調查顯示，受試者願意冒著致幻效應和其他副作用的風險去嘗試新葯，因為抑鬱症讓人難以忍受。諮詢委員會成員 Steven Meisel 是明尼蘇達州伍德伯里 Fairview 衛生服務公司藥物安全系統主任。他表示他被這項調查報告的結果說服了，「儘管氯胺酮是一種令人十分討厭的藥物，但事實上，我們並沒有儘可能多地考慮病人的聲音。」

謹慎前行

一些官員也提出了他們的建議，表示如果 FDA 批准了 Esketamine，他們有可能會提出患者需要在指定的治療場所接受藥物治療的需求，在這些治療場所里，患者將接受大約兩個小時的監控。同時，他們可能還會要求強生公司對使用藥物的患者進行登記存檔，並跟蹤他們多年，用來長期追蹤這些患者的健康狀況，並確保沒有人非法轉售這種藥物。

（圖源：pixabay）

由於人們對氯胺酮抗抑鬱症的機制及其會產生的長期影響還知之甚少，因此要將其作為首選治療藥物可能還需要一段時間。耶魯大學紐的精神病學家 Gerard Sanacora 表示，「這不是下一個百憂解」。但他也認為對於一些重度抑鬱症患者來說，這可能是一種有效的治療方法。

如果 Esketamine 可以成功過審，對於全球的抑鬱症患者，特別的重度抑鬱症患者來說，或許可以為他們暗無天日的生活打開一扇窗戶。而至於藥物濫用問題，我們不能因為獅子會吃人就不讓它存在，我們不能因為鋒利的刀會劃傷人就放棄利用，正確認識，謹慎使用，明確規範才是我們更應該考慮的事情。

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