《自然》子刊：腸道菌群與糖尿病關係實錘了！科學家發現腸道菌群分泌的丁酸會改善胰島素響應，而丙酸會增加2型糖尿病風險丨臨床大發現

現在發現的腸道微生物與疾病的關係可謂數不勝數，癌症、心血管疾病、肥胖等各種常見的疾病都與它相關，不僅如此，前不久我們還剛報道了腸道微生物竟然還與抑鬱症有關係。

這讓奇點糕不盡感嘆，人體到底誰說了算？！

不過，之前大部分研究都只是證明腸道微生物與疾病可能有關，並不能說明就是腸道微生物導致了這些疾病。

可是就在今天，科學家終於敲下了腸道微生物與一種常見疾病——糖尿病之間關係的實錘。

荷蘭格羅寧根大學的Cisca Wijmenga 和英國牛津大學的Mark McCarthyl領導的一個聯合團隊發現，腸道微生物產生的丁酸，能改善人體的胰島素響應；而另一種產物丙酸的異常，則會提高2型糖尿病的發病風險。相關研究發表在著名學術期刊Nature Genetics上[1]。

本文通訊作者Cisca Wijmenga 博士

人體微生物的數量甚至超過了人體本身細胞的數量，如此龐大的菌群必然會對身體產生千絲萬縷的影響。而大部分菌群又都存在於腸道中，因此，腸道微生物一直是近年來研究的熱點。

不過，現在對腸道微生物的研究普遍存在一些問題。

一方面，很多研究都做的不夠深入，很多情況下都只發現了一些相關性的證據（如菌群變動與疾病相關等），缺少細緻的因果關係，這樣就很難應用於臨床[2]。

另一方面，還有不少研究是在動物身上完成的，例如，科學家就在動物中發現，腸道微生物促進2型糖尿病發展的原因[3]。這些研究可能找到因果關係，但很難說就一定適用於人體。

雖然人們發現，腸道菌群與2型糖尿病各種相關。可是目前還缺少在人體中，腸道微生物與2型糖尿病之間關係的直接證據。這也讓通過干預腸道微生物，防止糖尿病的努力裹步不前。

不過，人們一直在努力朝這個目標前進。

之前有研究表明，由腸道微生物發酵產生的短鏈脂肪酸會影響血糖的水平[4]。但是，對於各種不同的短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸等）到底發揮了怎樣的作用，目前還不清楚。

為了搞清這個問題，研究者們收集了荷蘭952名志願者的數據，包括：全基因組數據、腸道宏基因組（指腸道中全部微生物的基因組）數據、糞便中短鏈脂肪酸的含量，以及他們的臨床數據進行分析。其中，臨床數據包括各種人體參數及血糖指標。

他們試圖找到腸道微生物組——代謝產物組——人體指標（包括血糖指標）之間的具體聯繫。

從這些數據中，研究人員著重分析了245種微生物特徵，包括2種糞便中的短鏈脂肪酸水平、57種獨特的微生物分類單元以及186條微生物的信號通路。

他們通過一種叫雙向孟德爾隨機化設計的方法，來尋找微生物特徵與血糖特徵之間的因果關係。並用反變數加權方法進行檢驗，以鑒定出最佳的可能。

經過分析，研究人員發現在口服葡萄糖耐量試驗中，4-氨基丁酸的降解與胰島素分泌的上升有關。

4-氨基丁酸的降解產物正是丁酸。而在這些人的樣本中，4-氨基丁酸降解通路活躍的菌（Eubacterium rectale和Roseburia intestinalis）正是著名的丁酸產生菌。

這說明丁酸很可能在攝入葡萄糖後，促進β細胞分泌胰島素，調節血糖。

丁酸促進胰島素響應

這個觀點得到了一個獨立的臨床研究的證明。

一項對35名健康個體中的腸道菌群干預試驗表明，通過補充益生菌降低產生丁酸鹽的細菌的水平，會對葡萄糖代謝產生不利影響。

並且，研究人員還發現腸道菌群生產的另外一種短鏈脂肪酸——丙酸，會增加糖尿病的風險。糞便中丙酸含量越高，2型糖尿病風險越高。而對英國一個資料庫里的數據進行檢索，也印證了這個結果，糞便里丙酸水平升高與2型糖尿病的風險升高有關。

這說明丙酸可以作為預測2型糖尿病的風險因素。而且，人們可以從丙酸出發，尋找2型糖尿病產生的機制。

這個研究首次在人體中找到了，腸道菌群與胰島素抵抗以及2型糖尿病之間的因果關係。即：丁酸可以促進餐後胰島素分泌；而糞便中丙酸含量的增加，會提高2型糖尿病的風險。

當然，作者也表示，丙酸與糖尿病風險之間的因果關係，需要進一步的研究。現在還是要謹慎對待。

此外，雖然這個隊列是目前在人群研究中最大的隊列，但是仍然不足以弄清所有腸道微生物的特徵。因此，後面需要更大、更全面的人群研究。

不過，無論如何，這個研究為後來的研究者們指明了方向。向人們展示了通過干預腸道微生物（如生產丁酸）治療調節血糖，以及通過腸道微生物預測和及早防治2型糖尿病的廣闊前景。

編輯神叨叨

丁酸在很多研究中（包括本研究）證明是一種有益的產物，不過也有報道稱丁酸產量過高的話，也是有害的，因此要辯證地看。

未來是不是要研究下大腦微生物，看我們是不是真的被微生物控制的~

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參考資料：

[1] Serena Sanna et al. Causalrelationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolicdiseases. Nature, 2019, Doi: org/10.1038/s41588-019-0350-x

[2] Brunkwall L, Orho-Me. 2 diabetes: fromcurrent human evidence to future possibilities[J]. Diabetologia, 2017, 60(6): 943-951.

[3] Kreznar J H, Keller M P, Traeger L L,et al. Host Genotype and Gut Microbiome Modulate Insulin Secretion andDiet-Induced Metabolic Phenotypes[J]. Cell Reports, 2017, 18(7): 1739-1750.

[4] Zhao L, Zhang F, Ding X, et al. Gutbacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes[J].Science, 2018, 359(6380): 1151-1156.

本文作者 | 低溫藝術家

「肚子不省心」

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