Nature子刊：藉助「細胞條形碼」！追蹤乳腺癌轉移的秘密！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Paris

導 讀

乳腺癌一直是世界女性之痛，我國最新癌症數據統計顯示，乳腺癌是我國女性發病率最高的腫瘤，紅顏殺手名副其實了。不過隨著醫學的進步，尤其是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，5年生存率已經十分可觀。但5年遠遠不夠，很多乳腺癌患者相對年輕，乳腺癌的高複發轉移仍然是患者治癒路上的攔路虎。日前，刊登在頂級期刊雜誌《Nature Communications》上的一篇文章便利用新方法揭示了轉移性三陰性乳腺癌患者來源的異種移植物中複雜的來源行為。

早在去年，便有研究人員對三陰性乳腺癌多器官轉移過程進行了高解析度克隆定位。該研究將三陰性乳腺癌初診時已轉移患者治療前原髮乳腺腫瘤移植至小鼠體內，分析腫瘤轉移期間的細胞克隆運動過程。通過基因組測序和高度複雜的條形碼進行細胞克隆追蹤，發現了原發腫瘤及其相應轉移之間細胞克隆結構的巨大改變。

各個轉移灶可見多克隆播種並且維持低水平的不同亞克隆群。不過，肺、肝、腦轉移聚集了高水平的相同亞克隆群，表明原發腫瘤細胞克隆具有使其能夠在多器官部位播種並且繁衍的特徵。此外，支配多器官轉移的細胞克隆基因組譜系相同。

該研究結果表明，少見原發腫瘤亞克隆的分子特徵，使其能夠在人類三陰性乳腺癌動物移植模型中轉移至其他器官播種並繁殖，為進一步探索三陰性乳腺癌的轉移和繁殖過程奠定了基礎。

細胞條形碼允許科學家通過在細胞上放置獨特的基因標記或標籤來追蹤細胞的世系。該技術的一個重要優點是能夠並行地跟蹤大量不同的細胞及其後代。研究人員將該技術加以改善，使之能夠靶向少數驅動轉移的細胞變異。

澳大利亞沃爾特和伊麗莎·霍爾醫學研究所的研究人員利用這項新技術，將人腫瘤組織移植到小鼠體內，在細胞水平上對乳腺癌擴散進行了詳細研究。追蹤探索發現，這些克隆體使它們能夠成功傳播、播種和生長癌症。

不僅如此，科學家們也使用了新的細胞條形碼技術來研究化療對克隆的影響。他們用捐贈的人體組織來製作小鼠乳腺癌腫瘤模型，同時用順鉑對其進行治療，順鉑治療了一個BRCA1突變的PDX模型，清除了50%的遠端克隆，這種治療方法能夠縮小腫瘤和單個克隆的大小，但並沒有完全殺死它們。所有的克隆，包括那些討厭的癌症種子，最終都會再次生長，這也是癌症複發的原因。

該研究只用FNA獲得的細胞成功建立了三陰性乳腺癌伴多臟器轉移的動物模型，用NGS技術比較患者、PDX第一代及第三代的基因突變情況，提示三者基因突變的異質性高度一致。以其中三例多發肺轉移灶為例，研究顯示轉移灶相對於原發灶的亞克隆種類減少，但是各轉移灶間相似，並且通過研究常見的轉移相關分子通路，並未發現明顯的依賴某些特定的通路完成轉移。DNA層面未發現原發灶沒有而轉移灶中存在的突變，RNA層面發現了一些原發灶中不存在而轉移灶中存在的RNA，但沒有明確的特異性。

通過該技術的追蹤探索提示脫落，播種和耐藥性的克隆特徵是考慮治療策略設計的重要因素。這個發現將幫助未來的研究人員開發針對乳腺癌的高靶向治療。

好的研究一定是能被有效轉化的，研究的最終目的是要能夠指導臨床，突破現有診療過程中的瓶頸和難點，給患者帶來新的希望。

參考文獻

D. Merino, T. S. Weber, S. H. Naik Barcoding reveals complex clonal behavior in patient-derived xenografts of metastatic triple negative breast cance

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