探尋人類機體免疫系統的奧秘！

科技 02-22

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谷君說

儘管人類基因組計劃（Human Genome Project）對人類基因組進行了測序並導致了新型基因組學工具的開發，但是它沒有解決人類免疫系統的規模和複雜性。

探尋人類機體免疫系統的奧秘！

文/T.Shen

提高免疫系統，我們都知道其是保護機體免於損傷的重要防禦屏障，近些年來，科學家們通過多項研究破解了機體免疫系統的奧秘，本文中，小編就對相關成果進行篩選整理，與各位一起學習！

【1】Nature：重磅！解碼人體免疫系統！首次對人體免疫系統進行全面測序

有史以來第一次，科學家們對人體免疫系統進行全面測序，人體免疫系統比人類基因組大數十億倍。在一項新的研究中，來自美國范德堡大學的研究人員對這個龐大而又神秘的系統的一個關鍵部分---編碼循環B細胞受體庫的基因---進行了測序。通過對成年人和嬰兒中的這些B細胞受體進行測序，他們發現了令人吃驚的抗體序列重疊，這些重疊可能為開發在不同人群中起作用的疫苗和療法提供了潛在新的抗體靶標。作為一項大型的多年計劃的一部分，這項研究旨在確定人們能夠應對和適應各種各樣疾病的遺傳基礎。相關研究結果於2019年2月13日在線發表在Nature期刊上。

這一進展之所以成為可能，是因為生物學研究與高性能前沿超級計算的結合。儘管人類基因組計劃（Human Genome Project）對人類基因組進行了測序並導致了新型基因組學工具的開發，但是它沒有解決人類免疫系統的規模和複雜性。

研究者James E. Crowe博士說道，「人類免疫學和疫苗開發領域面臨的一個持續存在的挑戰是我們沒有關於正常健康的人體免疫系統的完整參考數據。在當今時代之前，人們認為不可能開展這樣的研究，這是因為免疫系統在理論上是非常大的，但是這篇新論文表明可以確定其中的很大一部分，這是因為每個人的B細胞受體庫的規模出乎意料地小。」

【2】JCI：科學家發現機體免疫系統的「總開關」

doi：10.1172/JCI124725

近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自曼徹斯特大學的科學家們通過研究發現了機體免疫系統的重要部分，其或許對於開發治療人類最具毀滅性疾病的新型療法具有重大意義，比如癌症、糖尿病、多發性硬化症克羅恩病等。

研究者指出，這項研究中我們發現了一種被microRNA-142分子所調節的分子通路，這對於理解機體免疫系統的功能非常重要；microRNA-142分子能控制調節性T細胞，從而調節機體免疫系統的功能並幫助抑制自身免疫性疾病的發生，該分子是免疫系統中高度表達的調節子。

【3】Current Biology：新研究揭示人體免疫系統發育的機制

doi：10.1016/j.cub.2019.01.058

康斯坦茨大學的細胞生物學家闡述了最近人類免疫系統的進化過程，並在科學期刊《Current Biology》雜誌上發表了他們的發現。在公共基因組數據的推動下，這項工作提供了證據，即受體分子CEACAM3的遺傳改變與抵禦特定病原微生物的能力有關。

像秘密活動的專業竊賊一樣，細菌病原體也需要正確的工具套件潛入並在我們的身體中建立自己。在這方面，一些微生物是極端專家，僅感染單一宿主生物。這個小組包括淋球菌和病原體流感嗜血桿菌，它們僅在人類中發現。這兩種病原體都具有超越人體各種防禦機制的能力，以便將自身附著在粘膜上。

這一發現表明，這種受體分子最近才出現在靈長類動物的進化史上，」豪克說。各種類人猿之間這種受體的比較進一步揭示了CEACAM3的進化速度驚人。這種快速發展可以通過受體作為對特化細菌的防禦的功能來解釋：細菌表面上允許病原體逃避這種免疫監視的任何變化將在世代的過程中通過CEACAM3的相應變化進行匹配。「結果是一種分子軍備競賽，其中有時微生物有邊緣，有時免疫系統有，」Christof Hauck解釋道。

【4】PNAS：機體免疫系統如何有效識別病毒肽並對其進行攻擊？

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自澳大利亞國立大學和澳洲莫納斯大學的科學家們通過研究解開了長期以來困擾研究者的一個問題，即機體免疫系統如何有效識別來自病毒的蛋白並抵禦病毒入侵機體，相關研究或為後期開發新型疫苗提供了新的線索和思路。

研究者David Tscharke教授表示，機體免疫系統能識別超過80%的病毒蛋白，並能以此來誘發免疫反應，這遠遠超出了我們的想像；本文研究或能幫助深入理解病毒和疫苗被機體識別的分子機制，對於後期開發新型疫苗具有非常重要的意義。此外，研究人員還能將本文研究結果應用於其它病毒和癌症中，從而確定對機體免疫系統非常有利的目標。

【5】Nature：揭示免疫系統保護機體抵禦腸癌的新型分子機制

近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自柏林大學夏里特醫學院（Charité - Universitatsmedizin Berlin）的科學家們通過研究發現了一種機體保護腸道幹細胞免於癌變的保護性機制，機體中的先天性免疫系統在其中扮演著關鍵角色。

機體的腸壁細胞會面對外源性物質，比如細菌、被消化分解的食物等，特定的外源性物質會誘發腸壁上皮細胞發生遺傳性改變，如果出現DNA損傷的積累（尤其是上皮幹細胞出現這種損傷積累）就會導致腸癌的發生。為了抑制癌症的發生和進展，細胞就需要修復損傷的DNA，如果損傷面過大的話，細胞就會啟動「細胞凋亡」程序來自救。

【6】Science：揭示先天免疫系統介導的HIV納米顆粒免疫原靶向生髮中心機制

doi：10.1126/science.aat9120

免疫系統能夠識別納米和微米大小的顆粒（比如病毒和細菌）並對它們作出反應。納米顆粒經輸入淋巴被運送到淋巴組織中，經內化和加工後用於樹突細胞的抗原呈遞，並且通過B細胞受體（BCR）的結合激活B細胞。免疫識別的這些特徵促進人們將納米顆粒抗原用於許可的疫苗中，比如HPV疫苗和乙肝病毒疫苗，並且在開發新疫苗時促進人們設計納米顆粒形式的免疫原。對HIV病毒而言，來自臨床前動物模型的證據表明相比於單體抗原，納米顆粒HIV免疫原能夠更加高效地激活低親和力的生殖系前體B細胞，促進增強的濾泡輔助T細胞（follicular helper T cell， Tfh）誘導和生髮中心反應，並且促進誘導中和抗體反應。然而，人們對這種適應性免疫受到免疫原的物理形式影響的機制仍然知之甚少。

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院等多家研究機構的研究人員比較了兩種不同的發生高度糖基化的HIV抗原---一種源自gp120的小蛋白和一種較大的保持穩定的包膜蛋白（Env）三聚體---在以蛋白納米顆粒形式或者以遊離形式存在時在初次免疫後的命運。不同於單體抗原的是，納米顆粒抗原被快速地運送到濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell， FDC）網路，隨後以依賴於補體、甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin， MBL）和免疫原聚糖（immunogen glycan）的形式聚集在生髮中心。相關研究結果於2018年12月20日在線發表在Science期刊上。

【7】Nat Commun：免疫系統或是維持機體青春永駐的源泉

能夠保持機體年輕、健康且精力充沛是很多人的願望，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自魏茨曼科學研究學院的科學家們通過研究表示，人們的這一願望或許未來有望實現。

文章中，研究人員首先開始對機體免疫系統參與關鍵活動的方式進行調查，這一關鍵活動即如何清除衰老的細胞，機體的衰老細胞並沒有完全死亡，而是喪失了功能或遭受了無法彌補的損傷，這些細胞會通過促進炎症發生來參與疾病的發生過程；研究者利用免疫活動關鍵基因缺失的小鼠進行研究，兩年後這些小鼠機體中會積累大量的衰老細胞，缺失該基因的小鼠會遭受慢性炎症的折磨，而且機體的多項功能均發生了下降，相比正常對照小鼠而言，這些小鼠顯得非常老，而且會發生過早死亡。

【8】Nature：構建出首個人類早期妊娠細胞圖譜，揭示母體免疫系統在早期妊娠發生的變化

維持健康的妊娠有時是困難的：許多婦女遭受流產或死產，而其他婦女出現先兆子癇等問題。許多這些問題的根源發生在妊娠的最初幾周，這也是胎盤形成的時候。胎兒著床到母體中稱為蛻膜（decidua）的子宮內膜上，從而為胎盤提供良好的血液供應。研究母體和胎兒之間的界面可能有助於解答許多重要問題，包括母體的免疫系統如何發生變化從而允許母體和發育中的胎兒共同存在。然而，在此之前這個領域還沒有得到很好的研究。

在一項新的研究中，來自英國威康基金會桑格研究所、紐卡斯爾大學和劍橋大學的研究人員研究了妊娠前三個月的7萬多個細胞。利用單細胞RNA測序和單細胞DNA測序，他們鑒定出蛻膜和胎盤中的母體細胞和胎兒細胞，並發現這些細胞如何相互作用。他們發現胎兒細胞和母體細胞利用信號相互交談，這種交談使得母體免疫系統支持胎兒生長。這項研究也是首次構建出關於人類早期妊娠的人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）。

它呈現了子宮和胎盤中的新的意想不到的細胞狀態，並顯示每個細胞中的哪些基因開啟。從這項研究獲得的新見解將有助於我們了解導致成功妊娠的原因，以及在流產或先兆子癇期間可能出現的問題。相關研究結果發表在2018年11月15日的Nature期刊上。

【9】Cell Metabol：科學家鑒別出免疫系統關鍵組分的新功能

doi：10.1016/j.cmet.2018.09.009

血液中循環的一種補體蛋白是機體免疫系統的重要組成部分，其能夠幫助免疫系統有效識別細菌、病毒和其它有害的病原體，同時也能促進白細胞更快速地尋找病原體並且有效對其進行殺滅；近日，來自隆德大學的研究人員通過研究發現了中央補體蛋白C3的一種未知的功能，相關研究刊登於國際雜誌Cell Metabolism上，文章中研究人員描述了C3調節細胞自噬的作用機制。

自噬是機體中的一種基本機制，其能夠控制細胞分解胞內物質的能力，比如去除細胞廢物，通過再使用自身組分來產生能量等，干擾細胞自噬機制被認為會誘發多種疾病，因此本文研究對於理解多種疾病的發生以及新型療法的開發至關重要，比如2型糖尿病等疾病。此前研究人員通過研究發現，血液中包含40種蛋白質的補體系統在胰腺的β細胞中同樣存在。

【10】Cell：新生兒出生後免疫系統為何會快速發育

doi：10.1016/j.cell.2018.06.045

根據最近由來自Karolinska當研究所的科學家們發表在最近一期的《Cell》雜誌上的一篇文章，嬰兒剛出生的時候，免疫系統受到外界細菌、病毒環境的影響開始快速地發育。

對新生兒的免疫系統變化的檢測一直以來十分困難，因為需要在分娩之後直接從臍帶中取樣。如今，研究者們開發出了一類新的免疫細胞分析技術，能夠對出生四周內的嬰兒的免疫細胞進行系統的檢測。

在這項研究中，通過先進的質量細胞檢測技術以及血漿蛋白深度分析技術，作者比較了100名新生兒（其中包含早產兒）在出生後第一周，第四周以及第十二周時的血液樣本。

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