中國基因編輯雙胞胎可能已獲「強化大腦」，Cell發布CCR5基因研究

2018 年轟動全球的基因編輯女嬰事件又有了新的發展：為了讓露露和娜娜免受艾滋病病毒的感染，中國科學家賀建奎利用編輯工具 CRISPR 修改了她們的基因。現在，一份學術研究支持該結論： CCR5 基因的敲除可能會使她們大腦也異於常人，這可能會增強她們的認知能力和記憶力。

加州大學洛杉磯分校 (University of California, Los Angeles) 與以色列科學家的團隊有新的證據證明，CCR5 起到了抑制記憶和突觸連接的作用。研究刊登在 2 月 21 日的 Cell 上。

圖丨此次研究（來源：Cell）

研究作者之一、加州大學洛杉磯分校的神經生物學家 Alcino J. Silva 說道：「答案已經很明確，敲除 CCR5 基因確實會大腦產生影響。」Alcino J. Silva 的實驗室就曾發現，CCR5 基因在記憶力和大腦形成新連接的能力方面發揮了重要的作用。敲除 CCR5 基因這不僅可以使老鼠更聰明，而且還能改善中風後的大腦恢復問題，甚至還與學生在學校是否能取得優異的成績有關。

Silva 說:「簡單來說，就是這些突變可能會影響雙胞胎的認知功能。」他表示，但敲除 CCR5 基因對基因編輯嬰兒認知能力的確切影響是無法預測的，「這就是我們為什麼不應該這樣做。」

圖丨 Alcino J. Silva（來源：UCLA）

風暴中心——神秘的 CCR5

CCR5，是理解賀建奎整個基因編輯嬰兒研究的重要支點，全稱為 C-C chemokine receptor type 5（C-C 趨化因子受體 5 型），也被稱 CD195，是白細胞表面的一種蛋白質，與體內免疫息息相關。

編碼 CCR5 蛋白的基因位於人類染色體 3 上第 21 位的短臂上。1996 年 CCR5 被鑒定為是艾滋病病毒感染的關鍵宿主因子。從基因角度來說，在 CCR5 基因中存在的多個突變體能夠有效抵抗 HIV 的病毒感染以及延緩病情的惡化。

目前已在此基因的編碼區和啟動子區域發現了多種有意義的突變，尤其以對基因編碼區突變體CCR532 的研究最為廣泛。CCR532 是指 CCR5基因的 32 個鹼基缺失的突變，使 CCR5 蛋白無法正常穿膜表達於細胞膜上，進而使 HIV1 病毒不能進入宿主細胞。人群調查和實驗研究結果表明，CCR5 基因的突變缺失，會在一定程度上「賦予」個體天然抵抗艾滋病病毒感染的能力。因此有觀點也就認為，使用 CCR5 抑製劑或敲除 CCR5 基因，或許能使一個人天然免疫艾滋病。

但其實，有關 CCR5 的功能以及 CCR5缺失的代價，遠比想像得要更加複雜。

圖 | CCR5 在西尼羅河病毒（WNV）和艾滋病病毒（HIV）感染過程中的作用（來源：Cell）

首先，CCR5 基因雖然與艾滋病病毒感染密切相關，但更重要的是該基因與人體其它重要免疫功能也密不可分，比如具有調控 T 細胞和單核細胞/巨嗜細胞系的遷移、增殖與免疫的功能。

雖然，CCR5 基因的缺失有望增強個體艾滋病病毒的免疫能力，但也有可能會增加某些傳染病引起嚴重或致命反應的風險。

有研究也表明，CCR5 的存在能夠抵禦一些嚴重傳染病。比如，CCR5 蛋白能調動關鍵免疫細胞對抗肺部病毒，如果沒有這個基因，這一防禦系統就會潰敗，從而使 CCR5 缺失的個體死於流感的風險是普通人的 4 倍。此外，CCR5 基因公認對西尼羅病毒、蜱傳病毒、登革熱和黃熱病病毒等具有防護作用。

有趣的是，除了增強艾滋病免疫抵抗能力之外，CCR5 的缺失也能產生其它更多積極作用。最被人關注的就是 CCR5 的功能缺失能夠提升認知功能。

圖丨非常關鍵的一次 2016 年的CCR5 研究（來源：PubMed）

幾項最新的臨床前實驗和卒中後患者的觀察性研究表明，一種 CCR5 抑製劑藥物 Maraviroc，可以增強患者康復訓練期間的技能學習。Cell 雜誌發表的這項最新研究也是最好的證明。

不僅如此，研究發現腫瘤組織中 CCR5 表達水平增高，是腎癌，乳腺癌，前列腺癌，宮頸癌，肺癌以及卵巢癌愈後不良的生物指標。CCR5 受體抑製劑也可以限制腫瘤的生長，比如目前正在進行的 CCR5 特異性抑製劑 Keytruda 與 Vicriviroc 臨床試驗用於治療結直腸癌。

不過，也有一些研究表明某些 CD4+, CD8+T 細胞表達 CCR5 可以達到增強抗腫瘤作用。所以，CCR5 究竟在腫瘤治療中發揮著什麼樣的作用，目前還尚無明確定論。

而賀建奎得團隊則聲稱，HIV 病毒的感染需要 CCR5 輔助。他們使用 CRISPR 從人類胚胎中敲除了 CCR5 基因，其中一些後來被植入母親子宮，用作體內孕育。

該實驗在科學界廣受質疑，目前賀建奎正在中國接受調查。而首次發生的基因編輯嬰兒事件，也引發了人們的深思，即 CRISPR 技術有朝一日是否會被用於創造超智能人類？這是否會成為是中美生物技術競賽的一部分嗎？

有人對」最強大腦」有著狂熱興趣

但暫時還沒有直接證據表明賀建奎真的已經改變了雙胞胎的智力。《麻省理工科技評論》聯繫了研究 CCR5 對認知能力影響的科學家，他們說，賀建奎從未聯繫過他們，就像他從未希望獲得認可和支持一樣。

「據我所知，我們從未收到過他的信，」加州西部健康科學大學 (WesternUniversity of Health Sciences) 教授 Miou Zhou 說。

圖丨 Miou Zhou（來源：WesternUniversity of Health Sciences）

雖然他從未諮詢過腦研究人員，但可以肯定的是，賀建奎一定知道 CCR5 與認知之間的聯繫。早在 2016 年，Zhou 和 Silva就首次展示了這種基因。他們發現從小鼠中移除 CCR5 基因顯著改善了他們的記憶力，並且該團隊已經研究了 140 多種不同的遺傳改變，想尋找讓小鼠更聰明的方法。

Silva 說，由於研究的關係，他有時會與矽谷等地方的研究者進行互動，在他看來，這些人對設計擁有「最強大腦」的嬰兒有著病態的興趣。這也就解釋了為什麼，當 11 月 25 日，這對雙胞胎一公布，他就立即質疑這是否又是對這種改造的一次嘗試。「我突然意識到，天哪，他們真的很認真地對待這個胡說八道；」Silva 說「而我的反應是本能的排斥和悲傷。」

在那之後的兩天時間裡，在香港召開的人類基因編輯峰會上，賀建奎承認自己一直都知道加州大學洛杉磯分校在研究的潛在腦效應。「我看了那篇論文，它需要再進行更多的獨立驗證，」當在問答環節被問及此事時他回答說。

不管他真正的目標是什麼，但有證據表明，CCR5 在大腦中起著重要作用。

據在 Cell 雜誌上發表的最新報告稱，天生缺乏 CCR5 的人在中風後恢復得更快。更重要的是，在學業上，缺少一個（及）以上基因拷貝的人似乎走得更遠，這暗示了基因在日常智力中可能扮演的角色。

圖丨 S. Thomas Carmichael（來源：UCLA）

領導這項新研究的加州大學洛杉磯分校生物學家 S. Thomas Carmichael 參與了CCR5對中風康復的重要研究。」他稱 CCR5 與教育成功的聯繫是「很誘人」的，但也表示這種聯繫尚需要進一步研究。

中風患者及 HIV 攜帶者有時會出現記憶問題，因此，關於 CCR5 的發現已經在其藥物試驗中得到了跟進。這些研究的其中一項正在加州大學洛杉磯分校進行，研究人員給人們注射了一種抗艾滋病藥物馬拉維洛克（maraviroc），這種藥物通過化學方式對 CCR5 進行了阻斷，用以觀察其是否能夠改善人們的認知能力。

Silva 說，想要彌補這類患者的缺陷和試圖增強人體這種功能之間有很大的區別。「認知問題是醫學界最大的需求『缺口』之一。我們的確需要藥物，但對於一個正常人，用 DNA 或者是化學物質玷污他們，從而增強其功能，就是另一回事了，」他說，「我們的知識還不足以支撐我們這樣做；而大自然已經達到了一個很好的平衡。」

這僅僅是因為我們不應該改變正常人的智力，並不意味著我們做不到。Silva 說，「智能老鼠（Smart mice）」的基因操作表明，這不只是可能的，CCR5 的改變還具有特殊地重大影響。

「在未來某一時刻，我們能提高人口的平均智商嗎？」他說：「如果我拒絕，那我就不會成為一名科學家。小鼠研究也表明答案有可能是肯定的。但是老鼠不是人。我們還不知道這樣亂搞會有什麼樣的後果。因此，我們還沒有準備好。」

（來源：麻省理工科技評論）

通過基因編輯敲除 CCR5 基因，究竟會給雙胞胎嬰兒未來的健康帶來怎樣的影響，目前還不得而知。但不可否認的是，人們對於 CCR5 的關注和研究仍將持續下去，CCR5 的存在能夠幫助人類抵禦哪些疾病？CCR5 的缺失又能帶來什麼樣的臨床獲益或風險？CCR5 抑製劑最終是否會在臨床上推廣應用於抗腫瘤治療或提供認知功能？我們相信這些問題很快就會有答案。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！