現實的燈塔，指引「治癒」：真實世界數據，將助推免疫治療，向戰勝癌症全速起航

以偏概全，拿個例當真理的錯誤，估計不少人都犯過。「我經歷過的就是真的，我不經歷過的就不存在」，這態度可不科學嚴謹。非說家裡老人天天喝酒抽煙活到九十多，咋不知道他不喝酒不抽煙，說不定還能多活十年呢……

經驗能不能外推，結果能不能重複才是關鍵，這在醫學中也不例外。要規範化，要按指南治療不假，但也不能永遠背書，雖說臨床試驗是金標準，但要拿它去指導所有患者的治療，除非全天下都是照書生病的人啦。

所以說，更加真實環境中的經驗，在醫學中也很有用武之處。最近幾年，「真實世界證據」（Real World Evidence，RWE）的概念受到了越來越多的關注。現在大紅大紫的免疫治療，也可以藉助它的指引走得更好。

還沒聽過真實世界證據的概念？那就真Out了

真實世界+臨床試驗=完整拼圖

按照2016年美國正式頒布的《21世紀治癒法案》的定義，「真實世界證據」是指整個醫療保健體系中，與一種藥物或醫療器械的用法及潛在利弊有關的，來自臨床試驗之外的各種數據，經過分析得到的證據[1]。

各種觀察性的隊列研究，醫院的電子病歷信息、醫保或者自費的賬單，疾病登記信息，甚至是患者手機上健康App記錄的數據，都算來自真實世界的數據。當然，數據並不會自動體現出證據，還需要分析整理，才能從中得到結論。

然而不少人一聽「真實世界」就會撇嘴，就差不準確，不靠譜，不能用三連了。

跟循證醫學廟堂里，地位高高在上的臨床試驗相比，真實世界證據確實有點兒「處江湖之遠」的意思，來源複雜、信息可信度和完整性都不見得好，還不像臨床試驗那樣受到嚴格監管和控制……用到性命攸關的醫學上，行嗎？

但一切向臨床試驗看齊，也不見得沒問題。至少「不接地氣」，結果難以外推這一條，就是臨床試驗很難克服的先天不足[2]。

金標準很厲害，但卻不一定到處都適用

眾所周知，為了用準確的結果證明一種藥物「有沒有效」，臨床試驗的要求和設計相當嚴格，比如雙盲、安慰劑對照組，還有另外一個重要的控制條件，就是患者的入組標準。

在臨床試驗登記網站打開一項試驗，都會列出一大串標準，比如：年齡18-65歲、無風濕等疾病、身體條件良好、無過往用藥史……篩選出的簡直是毫無瑕疵的「理想患者」了，所以招募起患者來，往往是費時費力。

但等藥物應用到現實中的時候，看的可就是「效果是多少」了。患者病史和病情也不是「照試驗生病」，就像是把考試中簡單的填空題，升級到了壓軸的大題。該怎麼答，就不能照搬試驗論文里的數據了，不然肯定要扣分。

小患者、老患者、虛弱的患者……都和試驗里的理想患者很不一樣

臨床試驗沒涉及的問題，真實世界證據可以互補地給出答案，成為把臨床試驗結果接回到現實的橋樑[3]。但真實世界證據的用處，可遠不止這麼一點兒。

把數據「用出花」

能受到FDA和許多業內人士的青睞，真實世界證據自然有獨特的優勢，不然就不會在《21世紀治癒法案》里唱主角了，治癒這倆字，是隨口一說的嗎？

老話說，量變足以引發質變。真實世界的數據量比臨床試驗大得多，信息自然也多得多。許多國家的藥物監管部門，早就在使用這些數據監測藥物的安全性，真金也得火煉嘛[4]。

而比起臨床試驗的高要求，真實世界證據的重點，是對不同來源的數據進行收集、標準化的處理和準確分析，花錢肯定更少。如果準確性夠強，真實世界數據得出的結論，甚至可以用來提交藥物擴大適應症的申請。

所謂的「上市後分析」，其實就是真實世界經驗應用的一條路子

對那些治療罕見病的孤兒葯，真實世界證據可能是唯一可行的方法。想靠臨床試驗獲批新的適應症或者患者群體，招患者都得招到猴年馬月……FDA也不那麼死板，已經參考真實世界治療數據批准過一些藥物了[5-6]。

還沒等FDA的《真實世界證據框架方案》出台，各路製藥巨頭就行動了起來，設置專門部門，和相關公司合作，在心血管疾病[7]和糖尿病[8]這些更加容易得到大數據的慢性疾病上，真實世界相關的研究，早就做的如火如荼了。

那麼素來以「倒金字塔」著稱，藥物百里挑一[9]的癌症治療又如何呢？免疫治療，是否也已經跟上了這波大潮？

各種癌症資料庫和登記隊列，這種時候就有大用處了

不同的世界，風景會一樣也會不一樣

雖說免疫治療現在是火得一塌糊塗，但在真實世界的數據進展上，卻頗有點兒桃花源中人的意味——不同國家不同醫院，大家各統計各的數據，發到各種期刊和學術會議上，但全局性大數據的統計卻比較少。

從一些樣本量比較大的統計來看，真實世界裡的免疫治療，確實和臨床試驗不一樣，比如服藥患者的年齡平均大了20歲[10]、副作用的發生率比試驗報告的更高[11]等等，不過這也算是意料之中。

對於患者來說，「不看廣告看療效」，走進現實的免疫治療到底水平如何？那就把目光放到肺癌上，看看Nivolumab和Pembrozulimab這倆老對頭吧，它們在肺癌上都已經有大量的真實世界證據積累，可以說是很有代表性的縮影了。

接受過免疫治療的患者，怎麼也得數以萬計了，這都是經驗啊

不管是美國、日本、法國還是西班牙的真實數據，基本都大同小異——「飛入百姓家」的免疫治療，在真實世界中的療效，也和臨床試驗有一拼。

現實里的患者用起葯來，跟獲批的適應症都能不一樣。就拿一項美國團隊總結的真實世界數據來看，1300多名Nivolumab單葯治療的患者中64%是晚期，但也有I期、II期、III期的患者，治療有二線三線，也有FDA還沒批的一線[12]。

患者多了，就啥情況都有。腦轉移、肝轉移、器官移植後；體力狀況差，年齡大於65歲，個個都是臨床試驗不一定會招的。但即使混雜了這麼多的影響，Nivolumab治療的客觀緩解率、無進展生存期和總體生存期，仍然與臨床試驗里相當，那確實可以說是療效過硬了[3,12]。

從日本報告的一些數據來看，Nivolumab在真實世界中的不良事件發生率，基本與臨床試驗相當[13]，但Pembrozulimab和羅氏的Atezolizumab就要高一些[11,14]，這就可以提前讓臨床醫生們提高警惕，準備應對了。

心肌炎這種罕見但致命的不良反應，做再多的準備也不為過

不過副作用也不一定是壞事。日本醫生們就發現，出現肺炎的患者，Nivolumab治療的療效還相對更好，這是因為炎症可能反映了患者更強的免疫應答[15]，當然，也有科學家認為這屬於患者「倖存者偏移」的結果，不能當成什麼好兆頭。

五花八門的真實世界證據，還可以給科學家新的靈感。一項愛爾蘭團隊的報告顯示，如果患者在治療前後用過抗生素，PD-1抑製劑治療的生存期只有4個月，遠低於其他患者的11.1個月[16]，這就很值得深入研究了。

法國和美國科學家對這種療效差異的後續研究，直接發上了大名鼎鼎的《科學》，他們的研究顯示，療效很可能和抗生素影響了腸道微生物有關[17]，能把真實世界的現象追根問底做到這份上，不就很棒嗎。

這事兒奇點糕們去年開年就說過，還記得嗎？

總而言之，免疫治療這些年裡治療的患者是越來越多，但真實世界裡不斷擴大的數據，仍然在療效和安全性上接近了臨床試驗的那些「華麗數據」。而各種各樣特殊群體的用藥經驗，也有望把免疫治療的頻譜拓展得更廣。

用FDA現任局長Scott Gottlieb的話說：「今天的真實世界數據來源前所未有地寬廣，而我們也有了更多分析利用數據的手段。想方設法，收集證據，投入應用，才能讓我們展望未來，更加接近造福患者的目標。」[18]

隨著中國版《真實世界研究指南》的出爐，一些抗癌藥在中國，也已經實現了依靠真實世界證據擴展適應症[19]。在走向「健康中國2030」目標的路上，真實世界證據將會帶來怎樣的驚喜呢？這實在讓奇點糕翹首以待呢。

參考資料：

1.Sherman R E, Anderson S A, Dal Pan G J, et al. Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 375(23): 2293. DOI: 10.1056/NEJMsb1609216

2.Cohen D. FDA official:「clinical trial system is broken」[J]. BMJ, 2013, 347: f6980. https://doi.org/10.1136/bmj.f6980

3.Molinier O, Audigier-Valette C, Cadranel J, et al. OA 17.05 IFCT-1502 CLINIVO: real-life experience with nivolumab in 600 Patients (Pts) with advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): S1793.

4.Berger M L, Sox H, Willke R J, et al. Good practices for real‐world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on real‐world evidence in health care decision making[J]. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2017, 26(9): 1033-1039. https://doi.org/10.1002/pds.4297.

5.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm559212.htm

6.https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm561924.htm

7.Deitelzweig S, Keshishian A, Li X, et al. COMPARISON OF EFFECTIVENESS, SAFETY, AND THE NET CLINICAL OUTCOME BETWEEN DIFFERENT DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS IN 162,707 NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION PATIENTS TREATED IN US CLINICAL PRACTICE[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(11): A275. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(18)30816-7

8.Kosiborod M, Lam C S P, Kohsaka S, et al. Lower cardiovascular risk associated with SGLT-2i in> 400,000 patients: the CVD-REAL 2 study[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018: 24748. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.03.009

9.Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxy072.

10.O"connor J, Seidl-Rathkopf K, You P, et al. Adoption of immunotherapy into real-world practice: Insights from the use of checkpoint inhibitors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(15_suppl): e14583. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e14583.

11.Cathcart-Rake E J, Sangaralingham L R, Shah N, et al. Immunotherapy-related toxicities: More common than originally reported?[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(34_suppl): 184. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.34_suppl.184.

12.Khozin S, Abernethy A P, Nussbaum N C, et al. Characteristics of Real‐World Metastatic Non‐Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Nivolumab and Pembrolizumab During the Year Following Approval[J]. The Oncologist, 2018: theoncologist. 2017-0353. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0353

13.Ohe Y, Gemma A, Nakagawa K, et al. 1217P Real-world safety of nivolumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in Japan: Interim summary of post-marketing all-case surveillance[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy288. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy288.088.

14.Aso M, Sugawara S, Toi Y, et al. 539P Profiling of immune related adverse events from nivolumab or pembrolizumab monotherapy in advanced non-small cell lung cancer in real world[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_9): mdy425. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy425.049.

15.Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y, et al. Efficacy and safety of nivolumab in previously treated patients with non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective cohort study[J]. Lung Cancer, 2018, 119: 14-20. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.02.017.

16.Dennehy C, Mullally W, Goggin C, et al. Real world experience with pembrolizumab and nivolumab for treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) in an Irish Regional Cancer Center[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): e21196. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e21196.

17.Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97. DOI: 10.1126/science.aan3706.

18.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm627760.htm

19.https://www.sohu.com/a/273433437_564028

本文作者 | 譚碩

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