Science子刊：白血病藥物聯合PD-1抑製劑增強免疫治療效果！

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作者：Paris

導 讀

程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抗體是極具代表性的免疫檢查點抑製劑，在癌症免疫治療史中更是具有里程碑的意義。然而，PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%至30%，而起初具有良好治療效果的患者，隨著藥物的長期使用也可能產生耐葯。因此如何提高有效率及攻克其耐藥性是國內外癌症專家共同關注和亟待解決的問題。

日前，西奈癌症中心的研究人員進行的一項新研究已經確定了一種藥物--FDA批准的藥物達沙替尼（dasatinib），極大地增強了抗PD-1治療其他癌症的免疫療法的治療效果。他們的研究結果以「Targeting DDR2 enhances tumor response to anti–PD-1 immunotherapy」為題發表在《Science Advances》上。

抗程序性死亡-1（PD-1）受體及其程序性死亡配體（PD-L1）的抗體藥物，主要是通過克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。

不可控的免疫反應或過度表達的自身抗原可引起炎性組織損傷和自身免疫性疾病，為了防止這種情況的發生，機體的免疫反應受到刺激和抑制信號之間的平衡調節，這些信號被統稱為免疫檢查點。

免疫檢查點是免疫激活的重要調節因子,它們在維持免疫平衡和預防自身免疫性疾病中起著關鍵作用。活化的T細胞是免疫效應功能的主要介質。T細胞表達多個共抑制受體，如淋巴細胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG 3），PD-1和CTLA-4。機體利用這些免疫檢查點分子來調節T細胞對自身蛋白、慢性感染以及腫瘤抗原的反應。不同免疫檢查點分子的作用通路並不同。

早在去年，王潔教授團隊利用TCGA和ICGC資料庫，分析了不同DDR通路基因變異與TMB和新生抗原的關係，以及在免疫治療療效預測中的意義。DDR通路中任意一個基因突變被定義為該DDR通路突變，8條通路中任意一條通路突變與TMB和新抗原水平升高顯著正相關。

單一DDR通路基因變異的中位TMB值為52（基於TCGA的WES數據），低於既往研究定義的TMB-H的水平。該研究將TMB前25%定義為TMB-H，通過ROC曲線發現，2條通路共突變時對TMB-H和新生抗原的預測靈敏度和約登指數最大，提示2條通路(DDR2基因)共突變可以更好的預測TMB-H和高的新抗原水平更高，免疫治療獲益可能性更高。

DDR2 是一種由纖維膠原蛋白激活的受體酪氨酸激酶, 因此在膠原細胞相互作用的調節中起著關鍵作用。DDR2通過誘導癌細胞擴散和生長來幫助腫瘤侵入健康組織。雖然其受到幾種FDA批准的受體酪氨酸激酶抑製劑的抑制, 但由於達沙替尼在體外和體內都是DDR2最有效的抑製劑, 而且其在腫瘤臨床試驗中的使用情況也很普遍, 因此我們的研究中選擇了達沙替尼。

研究人員發現，用達沙替尼來耗盡DDR2，他們能夠通過結合兩種藥物來提高癌細胞對抗PD-1治療的敏感性，這比單獨使用兩種藥物要有效得多。候選基因DDR2通過shRNA介導的敲除和用dasatinib(達沙替尼)進行藥理抑制試驗。

通過五種不同的腫瘤組織——膀胱、乳房、結腸、肉瘤和黑色素瘤——在小鼠體內的同種基因模型—研究表明，與單葯治療相比，DDR2的消耗增加了抗-PD-1治療的敏感性。用抗-PD-1和DDR2酪氨酸激酶抑制因子dasatinib聯合治療腫瘤小鼠，導致了腫瘤負荷的降低。

進一步探索發現，RNA-seq和CyTOF分析顯示，在DDR2缺失的腫瘤中和聯合抗-PD-1治療的患者中，有較高的CD8 T細胞群。在這兩種情況下，靶向DDR2和抗-PD-1治療被證明是非常有效的跨多種不同類型的癌症在臨床前的體內模型。

癌症的新一代免疫治療方法突出了實驗室發現的重要性，它們可以在臨床上快速檢測，跨越多種疾病類型，為患者提供免疫治療本身可能無法達到的最佳效果。這項研究也為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法，為提升治療效果、改善疾病預後提供了非常有意義的參考和借鑒。

參考文獻

Megan M. Tu1, Francis Y. F. Lee Targeting DDR2 enhances tumor response to anti–PD-1 immunotherapy

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