肺癌靶向治療耐葯、免疫治療療效不佳該怎麼辦？｜一周資訊

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肺癌患者奧希替尼耐葯後怎麼辦？免疫治療不應答或者易發生不良反應人群該如何預測？

文丨Sharon

來源丨醫學界腫瘤頻道

01

72%奧希替尼耐葯肺癌患者發生寡轉移，

局部消融或是治療選擇

來自瑞士伯爾尼大學聖加倫州醫院的Schmid S等研究^[1]發現，在奧希替尼獲得性耐葯的表皮生長因子受體（EGFR）T790M陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，寡進展的發生率高達72%，且進展的主要部位為肺、骨骼、淋巴結、肝、胸膜和腦。而局部消融治療可改善寡進展患者的總生存期（OS）。

奧希替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI），對EGFR T790M突變的NSCLC具有抗腫瘤活性。然而奧希替尼治療患者中寡進展的發生率尚不清楚。

該研究回顧性分析了在瑞士7家中心接受奧希替尼治療的50名預處理EGFR T790M陽性NSCLC患者數據。

結果發現，患者中位年齡為62歲（37-89歲），其中64%為女性，86%體力狀況（PS）評分≤1，54%的患者從不吸煙，同時有13%為當前吸煙者。

中位隨訪18個月（IQR 8.6-28）發現，患者的總緩解率為80%，有4名患者達到完全緩解；疾病控制率為92%。中位無進展生存期為12.1個月（95%CI 8.3-18.3），中位總生存期（OS）為28個月（95%CI 20.2-NR），中位治療持續時間為18.8個月（95%CI 16.8-NR）。

在數據截止時，有36名（72%）患者病情進展，其中72%為寡進展（定義為進展的病灶數≤5個），28%為全身進展。進展的主要部位包括肺（56%）、骨骼（44%）、淋巴結（22%）、肝（14%）、胸膜（19%）和腦（17%）。

與全身進展的患者相比，寡進展患者的中位奧希替尼治療持續時間明顯更長（19.6個月 vs 7個月；P=0.007），但兩組中位OS無顯著差異（28.0個月 vs 25.1個月；P=0.06）。

在寡進展患者中，進展的病灶數有27%為1個，35%為2個，23%為3個，8%為4個，8%為5個。OS隨進展的病灶數增加而下降，2個、3個和5個進展病灶患者的OS分別為22.4個月、17.6個月和10.8個月。

此外，有13名寡轉移患者接受局部治療。與未接受局部治療的患者相比，接受局部治療的患者的中位OS改善（NR vs 20.2個月）。

在26名寡進展患者中有16名（61%）在進展後繼續使用奧希替尼治療，其中11名（9名放療，2名手術）是在局部消融治療後使用。寡轉移患者在進展後的中位奧希替尼治療時間為6.7個月；而全身進展的10名患者中，僅3名在進展後繼續接受奧希替尼治療，分別為3個月、4個月和9個月。

圖1：局部消融治療（LAT）和非LAT患者的OS

研究者表示，雖然寡進展和全身進展患者的OS相似，但接受局部消融治療的寡轉移患者（大部分繼續接受奧希替尼治療）的結果更佳，因此支持患者在進展後繼續接受奧希替尼聯合針對進展病灶的局部消融治療。

02

研究發現免疫治療效果差的危險因素

法國索邦大學Tenon醫院A. Costantini等進行的一項多中心回顧性研究^[2]發現，20%接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者為納武利尤單抗難治性，而與難治相關的因素為PS≥2以及納武利尤單抗起始前治療持續時間較短。

研究者還根據患者接受納武利尤單抗治療的次數提出了免疫治療難治性患者的臨床定義。認為如果患者在接受3次納武利尤單抗注射前發生病情進展或死亡，則可以定義為納武利尤單抗難治性患者。

圖2：每例患者納武利尤單抗注射次數分布直方圖

研究者表示，預測免疫治療的應答情況是一個很大的挑戰。近期研究證實超進展與不良預後相關，然而腫瘤生長速度（TGR）或腫瘤生長動力學（TGK）雖然可以用來定義超進展，但這種方法需要多次CT掃描以測量腫瘤生長情況，目前在常規實踐中尚不可行且在一線治療中有很多限制。

還有一些研究評價了早期死亡，但這種定義可能存在偏倚，因為患者可能死於其他因素，比如免疫相關不良事件、感染性原因或其他合併症。

雖然該研究提出的定義也可能存在相同的偏倚，但具有易於使用和可重複的優點。

該研究納入2015年獲臨時使用許可期間，所有接受納武利尤單抗治療的303名晚期NSCLC患者，其中292名有關於納武利尤單抗注射液使用次數的詳細數據。

研究顯示，有57名（20%）患者為納武利尤單抗難治性。

雖然之前有研究提示年齡與超進展相關，但該研究沒有發現年齡與免疫治療難治性相關。而起始納武利尤單抗治療時的PS與不良結果相關。對接受≤2次注射和>2次治療的患者的比較發現，兩組患者的PS存在顯著差異。此外，研究發現，難治性患者在使用納武利尤單抗之前的治療持續時間較短（P=0.028）。

圖3：難治性和非難治性患者在起始納武利尤單抗治療時的PS

與非難治性患者相比，納武利尤單抗難治性患者的OS明顯較短（1.4個月 vs 13.5個月P<0.0001）。

研究者表示，預測對免疫檢查點抑製劑（ICI）的應答情況是至關重要的，在第二次或甚至第一次注射ICI後進行早期CT掃描可能有所幫助，特別是在PS≥2的患者中。

對於這些難治性患者的管理取決於對快速進展部位的再次活檢結果，中斷免疫治療並在維持PS的情況下迅速啟動後線治療（細胞毒性化療）。 大劑量皮質類固醇的使用仍不清楚，只有很少的數據可用於評估該策略的有效性。

03

高腫瘤負荷：肺癌患者發生嚴重免疫相關不良反應的危險因素

日本濟生會熊本醫院Yoshihiko Sakata等研究^[3]發現，高腫瘤負荷是對ICI治療應答的NSCLC患者發生嚴重免疫相關不良反應（irAEs）的危險因素。

ICI，特別是PD-1/PD –L1抑製劑，可為NSCLC患者帶來生存獲益，然而一些治療應答者（定義為非進展性病變患者）卻因為嚴重免疫相關不良反應（irAEs）而不得不停止治療。雖然已經有研究報告了治療療效與irAEs之間的關係，但目前尚不清楚哪些治療應答者可能發生嚴重irAEs。因此，本研究旨在探索NSCLC患者發生ICI相關嚴重irAEs的危險因素。

研究人員從2016年2月至2018年10年，回顧性評估了在日本濟生會熊本醫院就診的42名對ICI治療應答的NSCLC患者。其中15名應答者因嚴重irAEs 停止ICI治療。

分析發現，腫瘤負荷是嚴重irAEs的顯著獨立預測因子（P=0.03）。嚴重irAEs和無嚴重irAEs患者的腫瘤負荷存在顯著差異。腫瘤負荷根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1，定義為最多5個目標病灶直徑的總和。

ROC分析提示，90mm是腫瘤負荷的最佳界值（敏感性85.2%，特異性60%，曲線下面積0.7,95%CI 0.53-0.87）。僅高腫瘤負荷與嚴重irAEs的發生相關（OR 8.62；95%CI 1.96-37.9；P=0.004）。

表1：嚴重免疫相關不良事件的危險因素

因此，對於高腫瘤負荷的NSCLC患者，在ICI治療期間不僅要注意病情是否發生進展，還要特別關注是否發生嚴重irAEs。

參考文獻

[1]Schmid S, Klingbiel D, Aeppli S, et al. Patterns of Progression on Osimertinib in EGFR T790M positive NSCLC: A Swiss Cohort Study, Lung Cancer (2019), https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.02.020

[2]Costantini A, Fallet V, Corny J, et al. Nivolumab-refractory patients with advanced non-small-cell lung cancer, Lung Cancer (2019), https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.01.015

[3]Sakata Y, Kawamura K, Ichikado K, et al. The association between tumor burden and severe immune-related adverse events in nonsmall cell lung cancer patients responding to immune-checkpoint inhibitor treatment, Lung Cancer (2019), https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.02.011

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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