多面CCR5：HIV進入細胞的門把手，中風康復的絆腳石
圖源：www.ebi.ac.uk
撰文 | 計永勝
責編 | 陳曉雪
2018年底的「基因編輯嬰兒誕生」事件讓大眾認識了CCR5（C-C趨化因子受體），它可以幫助HIV病毒侵入人體細胞。作為一種免疫因子的受體，CCR5其實是一個「多面手」，例如抑制CCR5可以增加小鼠大腦海馬體-皮質神經的可塑性，提升學習能力和記憶力[1]。最近，由加州大學洛杉磯分校教授 S. Thomas Carmichael領銜的研究團隊發現，CCR5還可以作為治療靶點加速中風（Stroke）和創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI）的康復進程 [2]。該研究於2月21日發表在《細胞》雜誌（圖1）。
圖1. 阻斷CCR5可以提升中風和創傷性腦損傷的康復進程。（圖源：Mary T. Joy et al, Cell176, 1143–1157, Feb 21, 2019）
中風和創傷性腦損傷是致癱致殘的主要誘因。以中風為例，約有50-60%的患者會發生運動障礙。在中風發生後幾小時內，運用組織纖溶酶原激活劑（TPA）進行抗凝血治療可降低大腦損傷，但迄今仍沒有幫助中風患者康復的有效藥物。
「這（CCR5）是第一個真正可提升中風患者康復進程的分子靶點。」約翰霍普金斯大學醫學院神經生物學家Argye Hillis接受《科學》雜誌採訪時說 [3]。
早在2016年，就有研究闡明降低健康小鼠的CCR5水平能增強小鼠的記憶形成和學習能力。在本研究中，研究人員發現，與健康小鼠的CCR5表達在小膠質細胞（大腦的免疫細胞之一）不同，中風小鼠的CCR5在神經細胞的表達水平提高。而特異性降低CCR5在神經細胞的表達後，中風小鼠的運動能力從第1周開始就得到明顯改善，並在整個實驗過程（9周）一直優於對照組。
馬拉維諾（Maraviroc）是經FDA批准的 CCR5 選擇性拮抗劑，用於成人HIV感染者抵抗逆轉錄病毒增殖。研究人員用馬拉維諾對小鼠中風進行治療後發現，不管是持續用藥還是患病後一個月的短期用藥均有助於小鼠運動能力的恢復。同時，馬拉維諾對小鼠慢性中風康復也有良好的促進效果。
相比於中風，創傷性腦損傷不僅引起運動失調，還會影響學習和記憶能力。研究人員降低了創傷性腦損傷小鼠的大腦海馬特定區域的 CCR5 水平，發現小鼠的認知和學習能力得到顯著提升。運用馬拉維諾阻斷 CCR5 後收到相似的效果。
那麼，CCR5產生這種效果的具體機理是什麼呢？該研究發現，降低 CCR5 水平可以在中風後一周內提高大腦運動前皮質區（pre-motor cortex）神經樹突小棘的數量，增強神經軸突向對側皮質投影，修復神經環路的聯接。同時，CCR5水平降低可以下調大腦中風部位附近的星形膠質細胞的活化水平，抑制外周巨噬細胞等炎性細胞向中風缺血部位的募集，為神經修復建立溫和的環境。
圖2. 攜帶CCR5-Δ32的中分患者1年後的認知水平優於非攜帶者。（圖源：Mary T. Joy et al, Cell176, 1143–1157, Feb 21, 2019）
已有的研究顯示，人群中存在 CCR5 基因突變（CCR5-Δ32）的個體，他們可以抵抗HIV的感染。在本研究中，科學家發現攜帶 CCR5-Δ32 的中風患者患病一年後在記憶力、語言能力和專註力等認知方面要比 CCR5-Δ32 非攜帶患者表現優異（圖2）。
「CCR5在人的中風康復過程的機制尚未清楚。在健康人中，CCR5基因是『停止』信號的發出者。它能使神經細胞只接收並保持唯一的記憶信號，從而幫助人記憶和學習。」論文通訊作者 S. Thomas Carmichael 接受《科學美國人》採訪時表示 [4]，「但是，在中風或腦損傷後，如果CCR5仍持續發出『停止』信號，它可能會降低大腦重新建立神經聯接和修復損傷的能力。」
當前對中風患者的治療主要依賴於物理方法，比如康復訓練。該研究為尋找藥物改善中風患者康復進程提供了新的方向。「中風發生短時間內可以用組織纖溶酶原激活劑（TPA）進行治療。我們一直希望中風康復過程中也有類似的藥物療法，不管怎樣，這項研究給我們帶來了希望。」未參與該研究的渥太華大學教授 Dale Corbett 評價說 [3]。
作者簡介
計永勝為《知識分子》特約撰稿人，威斯康星醫學院癌症中心博士後，現就職於安徽醫科大學基礎醫學院。
主要參考文獻：
[1] Zhou, M., Greenhill, S., Huang, S. et al. (2016). CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife 5.
[2] Mary T. Joy, Einor Ben Assayag, Dalia Shabashov-Stone. et al. (2019) CCR5 Is a TherapeuticTarget for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury. Cell. 176,1143–1157. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.044
[3] Kelly Servick, HIV drug could improve recovery after stroke, https://www.sciencemag.org/news
[4] Karen Weintraub, Gene in Infamous Experiment on Embryos Pointsto New Stroke Treatment. www.scientificamerican.com
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