拉沙病毒入侵抑製劑被成功篩選

拉沙病毒（LASV）屬沙粒病毒科、哺乳類沙粒病毒屬，能引發烈性傳染病拉沙熱，致死率極高，並且目前尚無特效藥物和疫苗。它已經被美國疾控中心歸類為A類生物恐怖病原。

近日，中國科學院武漢病毒研究所/病毒學國家重點實驗室肖庚富研究組與南開大學藥學院、天津國際生物醫藥聯合研究院的聯合科研團隊成功篩選出能夠阻斷拉沙病毒入侵的抑製劑，具有廣譜的抗病毒活性。相關研究成果已在線發表於國際期刊《蛋白質與細胞》。

LASV的天然宿主是嚙齒類多乳鼠，人主要通過接觸含有病毒的動物排泄物或氣溶膠感染，人與人之間也會發生相互傳播。LASV主要在西非地區流行，潛伏期為6天到21天，主要癥狀為發燒、頭痛、喉嚨痛、腹瀉、咳嗽等，每年有30萬~50萬人感染，在住院患者中的致死率最高可達70%，倖存者往往也會伴有耳聾等嚴重後遺症。

就在前不久，幾內亞共和國衛生安全局稱，該國中部和南部發現82例拉沙熱疑似病例，另有1例確診死亡病例。

遺憾的是，目前臨床上對於感染LASV患者的治療手段，僅限於在感染早期使用廣譜抗病毒藥物利巴韋林。

據研究人員介紹，通常病毒入侵是病毒生命周期的第一步，是抗病毒藥物設計的重要靶點之一。LASV病毒囊膜糖蛋白GPC由滯留信號肽（SSP）、GP1（參與受體識別）、GP2（參與膜融合）組成，由SSP和GP2構成的SSP-GP2互作界面是進入抑製劑的主要靶點。

為此，研究人員構建了以水泡性口炎病毒（VSV）為骨架、囊膜蛋白為LASV GPC的假型病毒（LASVpv）和重組病毒（LASVrv），LASVpv和LASVrv由於囊膜蛋白與LASV相同，因此可以在生物安全二級的條件下模擬LASV的入侵過程。由於其攜帶報告基因，可用於高通量篩選實驗。

隨後，研究人員通過對已報道的由SIGA公司篩選的LASV特異性進入型抑製劑ST-161進行構效關係優化，得到72種衍生物。並通過在不同細胞上進行假型病毒和重組病毒抗病毒實驗，他們鑒定出4種效果最優的拉沙病毒進入抑製劑：化合物21、29、57、72。其中，化合物57對沙粒病毒科其他四級病原也有顯著的抑制效果，有望成為沙粒病毒的廣譜性抑製劑。

最終，實驗證明4種化合物可以顯著抑制LASV的進入，相比於ST-161，顯著提高了抗病毒效果，並具有廣譜的抗病毒活性。其作用機制是通過作用於SSP與GP2的相互作用界面，穩定GPC融合前的構象，抑制膜融合而達到抗病毒的效果。

業內人士表示，上述研究成果不僅為沙粒病毒的暴發流行提供了候選應急藥物儲備，還能為抗沙粒病毒的藥物研發提供了理論依據與優化策略。（來源：中國科學報 張思瑋）

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