如何花10億美元研發一款有效的抗癌藥？

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癌症，其實離你並不遠。

根據國家癌症中心最新的數據，每個中國人一生中有近 22% 的幾率會罹患癌症，有 12%  的幾率會死於癌症。

對於癌症患者，用藥是重要的治療手段，這些抗癌藥是如何起作用，又是如何研發的？

癌症主要是因為體內某些細胞的基因變異，導致細胞無限增殖形成腫瘤，最終侵入、壓迫其他健康組織致人死亡。

傳統的化療葯，可以破壞細胞內部結構誘導腫瘤細胞死亡，但同時也會影響正常細胞，有嚴重的毒性和副作用。

為了彌補這種缺陷，瑞士的諾華製藥在上世紀 90 年代研發出了只針對腫瘤細胞的抗癌藥，稱為靶向葯。

研發靶向葯的第一步是找到靶點，指的是藥物在體內起作用的目標點。

比如慢性粒細胞白血病，就是因為細胞中的 9 號染色體和 22 號染色體上的基因相互易位，產生了致癌的 BCR-ABL 融合基因，釋放一種酪氨酸激酶，讓細胞無限增殖。

而對應的靶向葯格列衛，其有效成分甲磺酸伊馬替尼，就是以這種酪氨酸激酶為主要靶點，通過與其結合抑制細胞增殖，從而治療慢性粒細胞白血病。     

這是一張藥物靶點關係圖。外環字母代表 15 類 ATC 系統分類藥物，4 個顏色對應 4 種靶點類型。

把擁有相同靶點的藥物連接，就能到這張圖。可以看到，同種葯可以治療多種疾病。

例如治療男性勃起障礙的 「 偉哥 」 西地那非也廣泛用於治療新生兒持續肺動脈高壓，因為兩種疾病的靶點都為 PDE5 。

有了靶點，接著要選出能對靶點起作用的先導化合物。

這個過程就是大海撈針。中國的國家新葯篩選中心就擁有 220 萬個化合物樣品可用於篩選。

90 年代中期，利用高通量篩選平台，通過上千個微孔板同時加樣測試，每天可篩選 15000 種化合物，而今天的超高通量篩選速度可達每天 30 萬個化合物。

格列衛在開發初期，花了 3 年才選出先導化合物 2-苯氨基嘧啶。     

藉助已有的化合物資料庫，先導化合物需要再經修飾強化效果，比如往 2-苯氨基嘧啶上的  3 號位添加吡啶基團能增強在細胞內的活性，往側鏈添加 N-甲基哌嗪增強溶解度使其適合口服。

修飾出 5 ～ 10 個即可選為候選藥物，進入臨床前試驗。

然後通過動物試驗和軟體模擬，確定候選藥物的毒性並模擬在人體內的代謝情況，接著就能申請專利並開始臨床試驗。

臨床試驗分為三期，一共需要 5000 多名對應的癌症病人，用以測試藥物的安全性並通過雙盲對照法測試有效性。

為了徵集病人，葯企會和多家醫院合作，而在中國還有很多個人中介。

根據我們聯繫到的一位中介，一期試藥的病人可獲得 5000~8000 元補貼。中介則會獲得幾百到上千的抽成。在利益驅動下，甚至有臨床數據涉嫌造假。

通過臨床試驗，再經相關部門，比如美國 FDA ，中國食葯監局的審批，一款新抗癌靶向葯就能正式上市，價格通常都在每盒萬元以上。

《 美國醫學會雜誌 》研究了 2006 ~ 2015 年上市的 10 款抗癌藥，研發耗時中位數 7.3  年，成本中位數 6.48 億美元。

這 10 款抗癌藥的研發成本總共 72 億美元，但可以憑藉 20 年的專利保護期成為近乎壟斷的高價商品，在未來 4 年就能獲得 670 億美元收入。

然而，不是所有人都買得起昂貴的進口抗癌藥，為了提高銷量，一些葯企會和慈善組織合作贈葯。

比如治療非小細胞肺癌的易瑞沙，患者自費近十萬元購買 8 個月後終生贈葯。

但這種癌症的患者有半數活不過 11 個月，且平均 1 年就會出現耐藥性，無法繼續領葯，實際上藥企並不會虧損。

葯企也會和政府談判，降價納入醫保以換取更大銷售空間。

比如 2017 年，乳腺癌藥品赫賽汀納入醫保後，價格從 23000 元降到 7600 元，隨即供不應求而斷貨。

當然你也可以選擇國產的仿製葯或 me-too 葯。

前者直接仿製那些專利過期或在國內不受專利保護的靶向葯，比如國產的 格尼可和諾華的格列衛就有相同的有效成分甲磺酸伊馬替尼。

後者則通過改變有效成分的分子結構以迴避專利，比如浙江貝達的埃克替尼和瑞士羅氏的厄洛替尼結構就十分相似，結構就十分相似。

然而，國產抗癌藥的效果和價格遠不如印度仿製葯來得實惠，比如用於治療非小細胞肺癌的印度仿製易瑞沙只要 600 元。

不過，購買印度仿製葯可能存在法律的風險，當然這些風險至少不會像某些中醫偏方或保健品那樣，讓你付出生命的代價。

「 

願所有人都健健康康平平安安

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