研究發現間充質幹細胞治療自身免疫性疾病新機制

2月7日，國際學術期刊Cell Metabolism在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所時玉舫/王瑩課題組的最新研究成果「IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties」。在該項研究中，研究人員系統分析了低氧條件下間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）的蛋白表達譜，發現其分泌的胰島素樣生長因子-2（Insulin like growth factor-2, IGF-2）是治療自身免疫性疾病的重要分子，並揭示了IGF2執行免疫抑制功能的分子機制及其在對抗自身免疫性疾病中的應用潛能。

自1998年MSCs被報道具有免疫抑制功能以來，其在治療自身免疫性疾病中的應用前景一直備受矚目。該團隊的前期研究發現MSCs的免疫抑制作用與其所處的炎症微環境密切相關，一方面炎症因子賦予MSCs的免疫抑制功能（Cell Stem Cell.2008 7;2:141-50），另一方面炎症因子的多樣性和其水平的動態變化又決定MSCs免疫調節能力的可塑性（NatureImmunology.2014; 15: 1009-1016），這些認識對於指導MSCs的合理應用具有重要意義。此外，不同微環境下MSCs的特性優化和免疫調節機制認識也是當前國際MSCs治療研究領域的熱點。

通過系統比對不同培養條件下的MSCs對自身免疫性疾病的治療作用，發現低氧培養條件下人源MSCs以IGF-2有效治療多發性硬化的動物模型——實驗性自身反應性腦脊髓炎。該作用主要依賴於IGF2對於PD-L1high巨噬細胞的促進作用，並通過PD-L1提高Foxp3 Treg的分化並執行對於自身免疫性疾病的抑制作用。對巨噬細胞的分析，發現IGF-2不影響成熟巨噬細胞向具有抗炎功能巨噬細胞的轉變，而是作用於單核細胞向巨噬細胞分化成熟的過程，使得在IGF2調控下成熟的巨噬細胞具備持續的免疫抑制能力。這一作用的形成與IGF-2通過表觀遺傳調控和代謝重編程使得巨噬細胞處於對氧化磷酸化的代謝偏向性密切相關。阻斷線粒體電子傳遞鏈複合物V的活性能夠抑制IGF-2重編程巨噬細胞上PD-L1的高表達和其促進Treg分化的能力。

綜上所述，該研究闡明了低氧條件下MSCs通過IGF2，賦予成熟過程中巨噬細胞的氧化磷酸化的代謝偏向性，誘導抗炎巨噬細胞的形成並促進Treg分化，從而有效抑制自身免疫性疾病。相關研究結果為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略和有效的分子。

營養與健康所博士研究生杜黎明和林良宇為共同第一作者，研究員時玉舫和王瑩為共同通訊作者。該研究是營養與健康所、上海交通大學醫學院和蘇州大學附屬第一醫院的合作研究，得到蘇州大學附屬第一醫院邵常順的指導和支持。經費支持來自於國家科技部重點研發計劃、中科院戰略性先導專項、國家自然科學基金委、蘇州市科技發展項目、江蘇省科學技術研究基金和中科院青年創新促進會等，同時研究得到營養與健康所公共技術平台和動物平台的支持和幫助。

圖：低氧培養下的間充質幹細胞通過分泌IGF-2對巨噬細胞進行代謝重編程使其能夠高表達PD-L1並促進Treg分化，以有效治療自身免疫性疾病。

來源：中國科學院上海營養與健康研究所

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