JAMA丨目前乳腺癌最新最具代表性數據及治療理念，看這篇就夠了

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文丨祝旭龍 任雪嬌

來源丨醫學界腫瘤頻道

近日，《JAMA》發表了哈佛大學醫學院-達納法伯癌症研究所Adrienne G. Waks與Eric P. Winer兩位教授撰寫的乳腺癌分類治療綜述，介紹了乳腺癌不同分子分型和病理分期的治療策略。文章語言通俗，而且包含的數據及理念均是目前最新、最具代表性的，是一篇很好的科普，也是講課帶教的老師們做PPT的好素材。

敲黑板，劃重點！

• 乳腺癌根據是否存在雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（ERBB2，舊稱HER2）被分為3種亞型：激素受體（HR）+/ ERBB2-型（70%的患者），ERBB2+型（佔15%-20%）和三陰性型（腫瘤缺乏3種標記物；佔15%）。

• 超過90%的乳腺癌患者在診斷時並沒有轉移。對於沒有轉移的患者來說，治療目標往往是根除腫瘤和預防複發。

• 三陰性乳腺癌較其他兩種亞型更容易複發，對於I期患者，三陰性乳腺癌的5年生存率為85%，HR+和ERBB2+患者的5年生存率則高達94%-99%。

• 未轉移乳腺癌的全身治療原則由分子亞型決定：HR+的患者接受內分泌治療，少數也接受化療；ERBB2+的患者接受ERBB2的單抗或小分子抑製劑治療聯合化療；三陰性型僅需接受化療。

• 對於無轉移的乳腺癌患者，局部治療主要是行手術切除，對於保乳切除的患者，還需考慮放療。

• 轉移性乳腺癌也需按亞型治療，以延長生存時間和改善生活質量為目標。轉移性三陰性乳腺癌的中位總生存時間約為1年，其他兩種亞型約為5年。

方法

搜索PubMed有關乳腺癌治療的英文文獻，重點關注大型隨機對照臨床試驗、Meta分析和主要專業協會的指南，全面綜述了從2013年1月1日至2018年11月11日在線發表的有關乳腺癌治療的重要文獻。

本文納入了兩位作者一致認同的現代治療技術的文獻，但優先考慮前瞻性隨機試驗和大型薈萃分析，它們代表了當前乳腺癌治療標準的首次和（或）最重要證據。

乳腺癌的臨床表現

在乳腺鉬靶廣泛普及的時代，美國超過一半以上的乳腺癌是通過鉬靶篩查發現的，大約1/3的患者通過觸及乳腺腫塊而診斷。

可觸及的腋窩腫塊、乳頭溢液、乳頭回縮、乳房不對稱、乳房皮膚紅斑及皮膚增厚（橘皮樣變）是乳腺癌相對少見的臨床表現。

在美國，62%的乳腺癌在診斷時局限於乳房，31%初診已波及區域淋巴結，只有6%的乳腺癌患者在診斷時便已發生遠處轉移。

診斷及病理生理學

乳腺癌根據規範化的病理學標準進行診斷，最常見的病理學類型為浸潤性導管癌（50%-75%），其次是浸潤性小葉癌（5%-15%），其餘的為混合性導管/小葉癌和其他少見病理類型乳腺癌。

在乳腺癌發病機理中兩個主要的分子靶點已經被確定。一種是雌激素受體α（ERα），大約有70%的浸潤性乳腺癌表達這種受體。ERα是一種類固醇激素受體，同時也是一種轉錄因子，在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌細胞致癌通路。與其密切相關的類固醇激素PR表達也是ERα信號（激活）的一個標誌。大於等於1%的乳腺癌細胞表達ER或PR受體即被分為HR+。使用內分泌治療藥物下調ER信號是ER+或PR+乳腺癌的主要全身治療手段。

第二個主要的分子靶點是ERBB2，是表皮生長因子受體家族的一種跨膜受體酪氨酸激酶，在大約20%的乳腺癌中擴增或過表達，缺乏系統性治療會導致預後不良。ERBB2陽性型乳腺癌患者可以從ERBB2靶向治療中獲益，包括ERBB2的單克隆抗體（曲妥珠單抗及帕妥珠單抗）以及小分子酪氨酸激酶抑製劑（如拉帕替尼和來那替尼）。

三陰性乳腺癌，以不表達ER、PR及ERBB2這三種分子靶點為特點，約佔所有乳腺癌的15%。其在診斷後的3-5年內便有很高的遠處複發轉移風險，且其特有的分子病理生理學機制仍知之甚少。

3種亞型乳腺癌各自的流行病學、預後及系統治療方式見（表1）。三陰性乳腺癌較易發生在年輕女性、黑人或西班牙裔女性當中，而HR+乳腺癌更容易發生在老年女性。

乳腺癌分I-IV期，IV期表示已經存在遠處轉移。I期乳腺癌解剖學定義為乳腺腫瘤<2cm且無淋巴結轉移，I期的HR+、ERBB2+及三陰性乳腺癌，其5年生存率分別為99%、94%及85%以上。IV期HR+乳腺癌的中位總生存時間約5年，三陰性則約為1年。

表1：3種乳腺癌分子亞型的流行病學、預後及治療選擇

註：a 在加州癌症登記處登記的近4.4萬例乳腺癌患者的預後評估（2005- 2008）；根據第8版AJCC定義的乳腺癌分期手冊進行解剖分期。b上述預後信息是指乳腺癌從診斷到轉移的時間。

治療原則

對於非轉移性乳腺癌，主要治療目標是根除乳腺和區域淋巴結的腫瘤，預防複發轉移，其局部治療手段包括手術切除+腋窩淋巴結活檢或清掃，酌情予以術後放療。全身治療可以在術前（新輔助）、術後（輔助）或前後各做一部分。

乳腺以分子亞型為指導的全身治療標準見表1：所有HR+乳腺癌均接受內分泌治療（有些患者也需要化療）；ERBB2+乳腺癌接受以曲妥珠單抗為代表的靶向治療+化療（合併HR+時也需加用內分泌治療）；三陰性乳腺癌單給予化療。

對於轉移性乳腺癌，治療目標為延長生命及緩解癥狀。目前，幾乎所有轉移性乳腺癌患者都無法治癒。轉移性乳腺癌的全身治療與前文概述的新輔助/輔助治療原則一樣。局部治療方式（手術和放療）通常僅用於緩解轉移灶引起的癥狀。

非轉移性乳腺癌的全身治療

1. HR+/ERBB2-亞型

內分泌治療抑制雌激素介導的腫瘤生長，是HR+/ERBB2-乳腺癌主要的全身治療方法。

標準的內分泌治療包括每天口服抗雌激素藥物5年，並根據絕經狀態選擇不同的方案。他莫昔芬是選擇性ER調節劑，競爭性抑制雌激素與ER的結合，對於絕經前及絕經後女性都有效。芳香化酶抑製劑（AI，阿那曲唑、依西美坦和來曲唑）通過抑制雄激素向雌激素的轉化，減少循環血液中雌激素水平，只對絕經後女性有效（包括那些接受藥物卵巢功能抑制或卵巢切除術的婦女）。內分泌治療的典型不良反應見表2。

表2：非轉移性乳腺癌治療常見的毒性反應

註：a 等級是指常見不良副作用的標準術語，其中毒性被分為1（最不嚴重）到5（最嚴重）。這不是一份最詳盡的毒性列表，而是臨床實踐中遇見最常見和最嚴重的毒性。b 患者未接受生長因子治療而中性粒細胞計數升高的試驗。

HR+乳腺癌患者接受5年他莫昔芬治療與未行內分泌治療相比，診斷頭5年的乳腺癌複發率降低約50%。使用他莫昔芬的絕對獲益與特定腫瘤的風險成正比。例如：假定一位III期 HR+乳腺癌患者未接受全身治療的5年複發風險是50%，接受他莫昔芬5年治療後可以減少到25%。一位I期 HR+乳腺癌的女性未經全身治療5年複發風險為10%，經過5年他莫昔芬治療可以減少到5%。

相比5年他莫昔芬的治療，對於絕經後女性，應用5年AI更有效。一項納入31920例乳腺癌患者的Mata分析中顯示，使用他莫昔芬相比AI 10年複發風險為22.7% vs 19.1%。另一項（圍絕經期的）換藥試驗（初始應用2-3年他莫昔芬，後改用AI共滿5年內分泌治療），其死亡率與應用5年AI相當，對於想同時減輕兩類內分泌治療毒性的女性而言也是可行的。

由於絕對獲益是與風險相關，在低風險患者中，AI相對於他莫昔芬獲益提高不明顯，治療決策應該更考慮副反應因素。即使是對於高風險女性，AI不能耐受的患者也得更換使用他莫昔芬。

對於絕經前女性的內分泌治療，首先應該考慮是否應用卵巢功能抑制（如應用促性腺激素釋放激素激動劑醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林，或行卵巢切除術）來人造絕經；其次應該決定如果誘導絕經，是採用他莫昔芬還是AI。

這些問題已經在2項大型臨床試驗中進行了解答（N=5738）。與單獨使用他莫昔芬相比，卵巢抑制聯合他莫昔芬在8年的總生存率上有一個較小但顯著的改善（93.3% vs 91.5%，P=0.01）。卵巢功能抑制聯合AI並不比聯合他莫昔芬在生存率上獲益更多。但是，卵巢抑制聯合AI 8年的無遠處複發率較聯合他莫西芬稍高（91.8% vs 89.7%，P =0.02）。

總之，對於高風險的絕經前女性，卵巢功能抑制聯合他莫昔芬或AI都是適用的，而風險極高的患者還是建議卵巢抑制聯合AI。

HR+乳腺癌患者在初診數十年後仍有複發風險。因此，多項研究評估了將他莫昔芬和AI的使用時間從傳統的5年延長。兩項隨機試驗比較了他莫西芬使用5年和10年的療效，結果顯示經過10年治療，可以略微降低乳腺癌的死亡率，差異有統計學意義（2.8%的絕對獲益）。但是，隨著治療時間的延長，子宮內膜癌及血栓栓塞性疾病的風險也在增高（表2）。

一項獨立試驗評估AI 5年和10年使用情況，發現延長治療可減少遠處複發，但是總生存並無顯著延長，而骨質疏鬆和骨折（AI副作用）的發生率明顯增高。因此，延長內分泌治療獲益有限卻增加了毒副反應，只適合應用於高風險患者。

臨床醫師必須決定何時為HR+/ERBB2?乳腺癌在內分泌治療基礎上加用化療。臨床病理特徵，如病理分期及腫瘤分級，是評估風險和化療敏感性的重要條件，但並不精準。基於RNA檢測的多基因風險評分系統被開發出來評估預後、預測化療受益。已發表的關於這些評估模型的前瞻性研究總結在表3。

基於高質量的證據，21基因複發風險評分和70基因分析被美國臨床腫瘤協會推薦評判HR+/ERBB2?/淋巴結- 乳腺癌患者是否化療。還有許多級別稍低的證據表明，這些基因分析方法同時也與HR+/ERBB2?/淋巴結+ 乳腺癌的化療獲益相關（表3）。但是，由於這些數據是初步的、有待深入的，使用基因風險評分判別淋巴結+ 乳腺癌化療效益尚不能普及。

表3：基因風險評估決定非轉移性乳腺癌的化療決策的前瞻性試驗總結

註：縮寫：HR 激素受體；MINDACT 基因晶元在淋巴結陰性和1-3個淋巴結陽性中可避免化療；N1 1-3陽性淋巴結；RxPONDER Rx在淋巴結陽性，內分泌治療有反應的乳腺癌；TAILORx 分配個體化治療方案的試驗；TBD 待定；WGSG 西德研究小組。

a在這項前瞻性研究中，基因分子標誌物使患者分為低風險、中等風險、或高風險組。低風險的患者均未接受化療，而所有高風險患者均接受化療，中等風險的患者被隨機分為化療組和非化療組。值得注意的是，所有患者都屬於HR+/ERBB2- 除了MINDACT研究，其9.5%的患者有其他乳腺癌亞型。所有HR+患者接受輔助內分泌治療。

b分數從0-100，0為最佳預後，100為最差預後。

c在TAILORx試驗中，評分≦25的所有患者對化療無顯著獲益。然而，建議對於年齡≦50歲、評分在21-25之間的女性行化療，化療對其有獲益，可能使化療介導的卵巢功能抑制所致，值得與患者一起探討。

d化療vs不化療。

2. ERBB2-亞型的化療方案選擇

儘管存在近期或遠期風險，化療仍是多數I-III期乳腺癌患者預防複發的重要治療手段。化療是目前唯一對三陰性乳腺癌有療效的全身治療方法，也是HR+/ERBB2? 或ERBB2+ 乳腺癌的重要輔助治療手段。

一項納入10萬名早期乳腺癌化療隨機試驗的Meta分析證明，高劑量含蒽環方案的化療（與不化療相比）將乳腺癌10年的死亡率降低了約1/3（RR 0.64），大多數生存獲益發生在診斷後的前5年。高風險的HR+ 乳腺癌，在接受內分泌治療的基礎上接受化療，可以達到更高的絕對獲益。

早期乳腺癌可考慮的新輔助和輔助化療方案很多，建立並更新現代標準化療方案的主要前瞻性試驗如圖1。

總的來說，多西他賽/環磷醯胺方案、阿黴素/環磷醯胺方案及環磷醯胺/甲氨蝶呤/5氟尿嘧啶（5-FU）方案都是低風險患者的合理選擇。這些患者化療獲益有限，毒副反應則顯得更需要關注。

化療同時包含蒽環和紫杉類（如阿黴素/環磷醯胺序貫紫杉醇）的方案可最大限度的降低風險，是高危患者的合適選擇。

對於淋巴結受累較多和三陰性亞型的患者，蒽環類的使用尤為重要。化療毒性見表2。

做完全部療程新輔助化療（含蒽環+紫杉）的患者，如手術標本中仍有殘留癌灶，尚不清楚何時應給予額外化療。最近的一項試驗表明，對於新輔助化療後未達病理完全緩解（pCR）的患者，給予卡培他濱治療殘可以降低複發率並提高生存率。但是關於這種方法還有許多未解決的問題。

圖1：乳腺癌現代新輔助/輔助化療藥物的發展史

所列年份為首次提出/發表有關證據時間，但也包括重要參考文獻。

3. 三陰性亞型

由於預後較差，直徑大於5mm的三陰性乳腺癌，即使腋窩淋巴結陰性也推薦使用化療。化療是唯一被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療非轉移性三陰性乳腺癌的手段。

因為一些三陰性乳腺癌的生物學特點是缺乏DNA損傷修復，作用於DNA的鉑類化療葯在三陰性乳腺癌中受到了關注。兩項隨機試驗納入了三陰性乳腺癌患者接受新輔助化療（含或不含卡鉑），兩項試驗均顯示含鉑方案的pCR率較高（一項從41%到54%，另一項從37%到53%）。然而，只有一項試驗證明卡鉑組的無病生存率有顯著提高，試驗中，化療方案的其他組成藥物與標準方案不一致，不包括烷化劑。因此，對於I-III期三陰性乳腺癌患者使用鉑類的療效尚不明確。

對於接受新輔助化療的三陰性乳腺癌，pCR率與預後成正相關。在一項關於新輔助化療的Meta分析中（N=1157），三陰性乳腺癌達到pCR的患者比未達pCR預後好。對於未達pCR的三陰性乳腺癌，需要尋找新的治療方法，含鉑化療是目前幾項臨床試驗正在評估的一種方案。目前，唯一基於循證醫學的輔助加強治療方案只有單葯卡培他濱。

4. ERBB2+ 亞型

ERBB2靶向治療的發現是乳腺癌治療最大的進展之一。曲妥珠單抗是一種靶向ERBB2細胞外結構的單克隆抗體，在1990年代首次進行臨床試驗。4項隨機試驗證明，在標準輔助化療中加入1年的曲妥珠單抗治療，可顯著延長ERBB2+ 乳腺癌患者的無病生存期和總生存期，無病生存期的風險比為0.48-0.75。

各個試驗中出現了不同化療藥物聯合曲妥珠單抗的方案，但指南推薦的兩種II期、III期ERBB2+ 乳腺癌的新輔助/輔助化療方案是阿黴素/環磷醯胺序貫紫杉醇及多西他賽/卡鉑（治療毒性見表2）。

前瞻性研究顯示，2年曲妥珠單抗新輔助/輔助治療並不優於1年，而在大多數研究中，少於1年的曲妥珠單抗治療效果不如1年。對於ERBB2+ 乳腺癌患者，最少接受9周的曲妥珠單抗治療，便能顯示出獲益增加。

隨著曲妥珠單抗在防止乳腺癌複發和死亡方面的顯出奇效，後續的研究重點集中在靶向聯合化療方案中：（1）減少低危患者輔助化療葯的數量；（2）高危患者增加新的化療藥物。在一項單臂試驗中，入組406例淋巴結-乳腺癌患者，腫瘤大部分小於2cm，接受12周的單葯紫杉醇化療和標準的1年曲妥珠單抗治療，97.5%的患者在7年的隨訪中未出現複發，5例出現局部/區域複發，4例出現遠處轉移。鑒於單葯化療加靶向具有良好的長期療效和較低的毒性，紫杉醇/曲妥珠單抗現已成為ERBB2+/淋巴結-小腫瘤乳腺癌患者的標準治療方案。

對於高危的ERBB2+乳腺癌患者，與含曲妥珠單抗的標準方案相比，帕妥珠單抗和來那替尼可進一步降低複發風險。帕妥珠單抗是一種靶向ERBB2二聚化位點的單克隆抗體。

在一項入組4804例患者（ERBB2+，I-III期）的3期隨機臨床試驗中，帕妥珠單抗組與對照組相比，3年的無侵襲性疾病生存率有較小的提高，差異有統計學意義（帕妥珠單抗vs 對照組：94.1% vs 93.2%；HR 0.81；P=0.045）。在亞組分析中，帕妥珠單抗帶來的風險降低僅出現在淋巴結+ 和HR-的患者中，但在淋巴結- 和HR+ 的患者卻未觀察到受益。不過也可能是試驗沒有足夠的統計學效力單獨評估這些亞組，隨訪時間也相對較短。

因此，根據腫瘤大小和淋巴結狀態來劃分危險程度，給高危患者應用含帕妥珠單抗的治療方案是合理的，然而雙靶治療給低危患者帶來了額外的毒性和成本，尚較難接受。

來那替尼是針對HER家族的一種口服的小分子酪氨酸激酶抑製劑，包括ERBB2。一項入組2840例ERBB2+ 乳腺癌的3期隨機對照試驗，給予新輔助/輔助化療+曲妥珠單抗治療1年後，繼續輔助來那替尼治療與安慰劑相比，5年的無侵襲性疾病生存率更優（來那替尼vs對照組：90.2% vs 87.7%；HR 0.73，P=0.008）。與前述帕妥珠單抗的試驗相反，僅於HR+ 亞組體現出無侵襲性疾病生存率的優勢，而非HR- 亞組，原因尚不明確。

目前，沒有直接證據支持在接受帕妥珠單抗治療的患者中使用來那替尼，反之亦然，因為它們相關的主要試驗都未涉及另一種藥物。目前兩種新藥用於輔助治療時均未顯示出總生存獲益。

非轉移性乳腺癌的局部治療

1. 手術

在過去的幾十年，乳腺癌外科治療有了顯著的進展，新的關注點大多是減少局部治療的功能性後遺症和提高美容效果。根據幾十年的研究，標準的方法是要麼全乳切除，要麼保乳加放療，但要保證切緣陰性。這兩種術式在複發率和總生存方面被證明是一致的。

保乳手術的禁忌包括：

• 乳腺鉬靶中存在彌散的可疑的微小鈣化；

• 保乳術後切緣病理陽性；

• 單側保乳切除後不能取得滿意的美容效果，除非患者意願強烈；

• 明確的膠原血管病，如硬皮病；

• 術前接受過放療。

腋窩淋巴結的外科處理必須與乳腺手術分開考慮。淋巴結切除既是病理診斷分期的必要條件，又是外科治療的組成部分。手術決策要考慮腋窩淋巴是否臨床陽性，以及是否已行新輔助治療。對於任何在臨床診斷時腋窩有明顯累及的患者，如果首先手術，腋窩淋巴結清掃（ALND）仍是普遍的術式。

後來臨床試驗證明，臨床淋巴結陰性（cN0）的乳腺癌，行腋清還是前哨淋巴結（SLN）活檢術，區域複發或生存結果無顯著差異，而在前哨淋巴結陽性時需改行腋清。我們都知道，cN0直接手術的患者，前哨淋巴結「假陰性」率一般高達5%-10%，這表明漏掉一些轉移淋巴結並不影響長期預後。

隨後的試驗證明即使SLN陽性的患者，腋窩淋巴結清掃也不是必須的。著名的美國腫瘤外科學會（ACOSOG）ZOO11試驗，納入891例cN0、乳腺腫瘤≤5cm、SLN 1-2枚陽性（排除明顯的結外侵犯）的患者行保乳手術和乳房放療。將患者隨機分為腋窩淋巴結清掃或SLN活檢，兩組的區域複發、遠處轉移或總生存期無明顯差異。

AMAROS試驗遵循類似的設計，除了一部分患者進行了乳房全切術，前哨陽性的患者隨機接受腋窩淋巴結清掃或腋窩放療，和ZOO11的結論一致，腋窩淋巴結清掃與否的長期隨訪結果是一樣的。在兩項試驗中，腋窩淋巴結清掃組的淋巴水腫發生率明顯更高（23% vs 11%）。

因此，在接受手術的cN0患者中，T1-2、新輔助前有1-2枚前哨淋巴結陽性，大多數患者只需要行SLN，高危患者可選擇增加腋窩放療。

關於新輔助治療後患者的手術治療，多項前瞻性隨機對照試驗以及近期一項Meta分析，均證明新輔助化療在不影響長期預後的情況下，提高了患者的保乳機會。一些證據表明在cN1患者新輔助後降期為cN0的患者，前哨淋巴結活檢的假陰性率與I期手術的患者是類似的，前提是能夠找到足夠的前哨（如：使用雙重SLN示蹤技術，可以在活檢陽性的淋巴結處放置標記夾並在後續前哨手術時找到它，檢出至少3枚SLN）。

因此，目前臨床實踐和指南普遍支持在這種情況下（cN1新輔助後轉變為cN0）使用SLND，但要遵循嚴格的標準。然而，新輔助治療後淋巴結的優化處理，仍是一個活躍的研究領域。

2. 放療

放療在乳腺癌中可以涉及到整個乳房或部分乳房（保乳術後），胸壁（乳腺全切術後）以及區域淋巴結。全乳放療是乳腺癌保乳手術的必要組成部分。一項10801例患者的Meta分析顯示，保乳術後放療可分別使10-15年的乳腺癌複發率減少約一半（局部、區域或遠處；從35% 到19.3%），死亡率減少1/6（從25.2%到21.4%）。與全身治療一樣，不考慮乳腺癌總的風險，放療的相對受益是持續恆定的。因此，高危患者的絕對受益更大，相反，對於低危、淋巴結陰性的腫瘤患者，死亡率獲益置信區間包括0。

前瞻性試驗已經驗證了在保乳術後行更短程放療的療效以及如何確定哪些患者可從調強劑量中獲益。雖然保乳術後放療以往的標準劑量和計劃是50Gy/25分割，而近期的證據表明，大分割放療計劃（約42.5Gy/16分割）對降低局部複發風險同等有效，甚至能獲得更好的美容效果。因此，根據最新的指南，大分割放療是全乳放療的首選。

保乳術後進行部分乳房放療，不行全乳放療，是一類主要針對50歲以上、低危患者的研究。雖然一些試驗表明乳房局部放療會稍微增加局部複發風險和影響美容效果，但最新的數據與此相反，指南共識也支持低危患者行非術中局部乳房放療。對於高危患者，增加瘤床的放療劑量，可以提高局部率，但並不影響總生存。

此外，前瞻性隨機試驗顯示，大於等於65歲或70歲以上HR+/ERBB2- 的低危患者，保乳術後全乳放療對遠處複發和總生存來說沒有顯著影響（儘管不放療可能導致局部複發略微增加）。全乳放療在高齡患者當中的應用，應該個性化對待。

全乳切除術後放療是對胸壁的放療，有時需要聯合手術疤痕和/或區域淋巴結放療。一項針對乳腺癌改良根治術後放療的Meta分析（N=8135）顯示：淋巴結陰性的患者，接受根治術後行放療與複發率和生存無關。但是，淋巴結陽性的患者接受放療，可改善局部、區域以及總複發風險，降低乳腺癌死亡率。值得注意的是，這項Meta分析入選的試驗是從1964-1986年，如果聯合現代的全身治療方案，全切術後放療的獲益實質上會更小。

在保乳/全切術後增加淋巴結引流區域放療（覆蓋腋窩，鎖骨旁，和/或內乳淋巴結），能夠顯著改善DFS，但與總生存無關，並且會增加放療併發症（放射性肺炎、淋巴水腫）。

行前哨淋巴結活檢的患者可在區域淋巴結放療中獲益。考慮到不能提高總生存，即使在淋巴結陽性的患者中，也不全部進行淋巴結放療，但對於淋巴結轉移負荷高或生物學行為高危的患者應該推薦腋窩放療。

轉移性乳腺癌的全身治療

在美國，超過15萬名女性患有轉移性乳腺癌。每年將近4.1萬人死於乳腺癌，幾乎都是死於轉移。轉移性乳腺癌中位總生存期按亞型劃分見表1。

腫瘤因素和患者因素在預後上都很重要：內臟轉移、腦轉移以及多發轉移都與不良預後相關；而診斷髮現較早、單一骨轉移、從初診到複發轉移的無病間期較長，均預示著相對較好的預後。

基於分子分型的轉移性乳腺癌的全身治療方法，包括早期治療的標準方案和治療後期使用的方案（後線），如圖2所示。

圖2：轉移性乳腺癌的標準治療方案

有幾個基本原則是最重要的。在HR+/ERBB2? 的轉移性乳腺癌，早期治療應該以內分泌治療為基礎，通常在一線或二線治療時加入CDK4/6抑製劑，如abemaciclib, palbociclib或ribociclib。在對可用的內分泌治療全部耐葯後，患者轉而進行化療。多項前瞻性隨機試驗證明，在轉移性乳腺癌中序貫單葯化療與聯合化療的總生存相當，單藥方案具有更小的毒性，並能提高患者的生活質量。因此，標準的治療方案應該是單葯序貫化療。轉移性三陰性乳腺癌同樣如此，但對於胚系BRCA1/2突變的患者，其靶向PARP抑製劑得到批准，也可選擇。

在ERBB2+ 轉移性乳腺癌中，標準一線治療包括紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，曲妥珠單抗-Emtansine耦合物（TDM-1）常被用作二線治療。後線的治療一般是一種ERBB2靶向治療聯合新的化療藥物（或內分泌治療，如果是HR+ 型），即使在先前的抗ERBB2治療進展後，繼續行抗ERBB2為基礎的治療，也已被證明可改善預後。

表4：過去6年FDA批准的轉移性乳腺癌治療新葯

表4總結了過去6年FDA新批准的治療轉移性乳腺癌的藥物。對於轉移性三陰性乳腺癌，需要更加有效的治療。近期數據表明，新型抗體和化療藥物偶聯劑（IMMU-132）在轉移性三陰性乳腺癌的治療是有希望的，更深入的臨床試驗正在進行中。

最近的一項3期臨床試驗（N=902），嘗試將白蛋白紫杉醇與PD-L1抑製劑atezolizumab聯合，顯示化療聯合免疫治療能夠改善無進展生存期。這項研究至少會為一部分三陰性乳腺癌患者帶來新的治療標準。轉移性乳腺癌患者中大約有10%-20%為腦轉移，他們的治療仍然是一個挑戰。ERBB2+ 和三陰性乳腺癌患者發生腦轉移的風險最高。由於許多藥物難以透過血腦屏障、腦微環境獨特的特徵以及與非腦轉移性病變在基因上存在差異，都限制了腦轉移研究的進展。

基因組學在治療決策中的作用

BRCA1或BRCA2種系突變是唯一一種有相應靶向治療的DNA改變，而且這種靶向治療已經顯示出療效。大約5%乳腺癌患者攜帶有BRCA1或BRCA2種系突變，這是一種抑制基因，在DNA損傷修復中發揮作用。

PARP酶抑製劑證明可以特異性地靶向BRCA缺陷細胞，某種程度上導致合成致死。2018年FDA批准PARP抑製劑奧拉帕利和talazoparib用於治療有BRCA1/2種系突變的難治性轉移性乳腺癌。錯配修復缺陷或高微衛星不穩定性的存在是FDA批准的免疫檢查點抑製劑（PD-1單抗）的適應證，應用於任何難治性惡性腫瘤，儘管只有少數（1%-2%）乳腺癌有這些變化。

此外，在臨床試驗以外，腫瘤DNA測序不能決定乳腺癌的治療。一些乳腺癌患者中觀察到ERBB2和ER基因ESR1的體細胞激活突變，相關臨床證據中表明兩種突變可能預示對標準治療的反應性及耐藥性：ERBB2激活突變預示著可能對來那替尼敏感，ESR1突變似乎導致了對芳香化酶抑製劑的耐藥性，但對氟維司群的敏感性不變。具有特定基因突變患者前瞻性試驗正在研究中；目前，針對這兩種突變是治療都僅限於臨床試驗。

局限性

本篇綜述有幾個局限性。首先，乳腺癌某些方面的治療可能是特定於某些機構的，而這裡描述的實踐方式可能反應了作者自己的機構。第二，所描述的治療方法是基於美國批准和可獲得的藥物，在國際上有所不同；第三，診斷和預後統計數據與在美國接受乳腺鉬靶篩查的女性人群有關，可能不適用於未經篩查的人群或國際人群。

來自文章的患教頁

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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