一種新型lncRNA帶來的抗癌新思考

腫瘤細胞的特點是代謝過程的重編程，這是支持其對能量和營養物質的高需求所必需的步驟。探索代謝重編程與微環境重構之間的協同效應有助於發現新的生物標誌物和治療靶點。Jie Luo等人在Cancer Communications上發表的一篇研究亮點文章中重點介紹了Sang的團隊發現的這種新型的lncRNA（CamK-A）在低氧條件下對腫瘤代謝和血管生成的調節作用。

鈣作為細胞信號調節中的重要第二信使。正常情況下，細胞內鈣通過激活鈣調素（CaM）和CaM激酶（CaMKs）發揮其信號功能。儘管對鈣流是如何對鈣信號傳導和其他途徑之間的相互關聯進行調節還不清楚，但最新的研究已經確鑿地證明了鈣流在腫瘤的進展中起著關鍵作用。在這篇名為「LncRNACamK-Aregulates Ca(2 )-signaling-mediated tumor microenvironment remodeling」 的文章中，Sang的團隊介紹了一種新的lncRNA——用於鈣依賴性激酶活化的lncRNA（CamK-A），研究表明它可以介導鈣信號傳導與活化B細胞（NF-κB）通路的核因子kappa輕鏈增強子之間的相互作用，從而促進Warburg效應、微環境重塑和腫瘤的發展（圖1）。

圖1. 在一場史無前例的暴雨（低氧腫瘤中的鈣通量）中，龍王（lncRNACamK-A）抓住了兩個龍珠（PNCK和IκBα），導致了洶湧的海水——代表了腫瘤的微環境。幸運的是，英雄哪吒手持混天綾（siRNA）和乾坤圈（RNAi），征服了龍王，拯救了人類，反映了CamK-A靶向治療在癌症治療中的潛在應用。

Sang等人通過RNA干擾（RNAi）耦合葡萄糖攝取和乳腺癌細胞的MTT測定來鑒定CamK-A。通過進一步分析乳腺癌組織中CamK-A的表達水平與乳腺癌患者生存狀態之間的關係，發現CamK-A表達與癌症的進展顯著相關。此外，包括體外活性測定和體內異種移植物生成測定在內的功能性研究表明，CamK-A能夠促進腫瘤生長和增強腫瘤的進展。

圖2. 研究圖示

RNA pull-down和質譜分析顯示，CamK-A是妊娠上調、非泛素化表達CaMK激酶（PNCK）和NF-kappa-B 抑製劑α (IκBα)的結合伴侶。通過體外激酶分析，作者證明CamK-A能促進三陰性乳腺癌（PNCK）的激活，使激酶在Ser32位點對IκBα進行磷酸化，最終激活鈣誘導的NF-kB信號通路。與這一結果相支持的是：一個通路報告子的陣列分析證實了NF-κB路徑是由CamK-A調控的。因此，作者闡述了一個模型：CamK-A能促進PNCK的自我激活，IκBα的磷酸化，以及激活隨後的NF-κB信號通路。

Sang的團隊還發現了缺氧和鈣信號之間的重要聯繫。具體來講，缺氧可誘導細胞活性氧生成和內質網的應激反應，導致細胞溶質鈣水平的升高。這一過程被認為是刺激實體腫瘤生長的一個重要的微環境因素，但具體細節仍不清楚。他們提到通過增加腫瘤細胞溶質的鈣濃度，低氧條件下便可激活PNCK-CAMK-A-NF-κB軸及其下游靶基因，包括葡萄糖轉運蛋白3（GLUT3）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）和血管內皮生長因子（VEGF）。這一機制可以誘導不受控制的葡萄糖攝取、腫瘤相關巨噬細胞募集、腫瘤內血管生成和腫瘤微環境的重塑。

研究人員普遍認為核因子抑製劑kappa-B激酶（IKKs）通過磷酸化IκBα來激活NF-κB通路。因此，人們認為CamK-A通過IKKs來調節NF-κB通路。然而，Sang的這項研究表明，無論是敲除還是敲減IKK亞單位β（IKKβ）都不影響PNCK-CAMK-A軸介導的IκBα磷酸化。這一發現表明，CamK-A可以以獨立於IKKs的方式來激活NF-κB通路，為我們對鈣依賴性NF-κB通路激活的理解提供了一個重要的依據。

臨床樣本分析顯示，與鄰近正常組織相比，CamK-A在腫瘤組織中具有很高的表達水平，且其高表達與乳腺癌患者的不良臨床結局相關。Sang等人使用病人來源的TNBC異種移植模型（PDX）研究了CamK-A在腫瘤發生中的作用。在這個系統中，使用體內優化的RNAi抑制CamK-A導致了對腫瘤增殖、微血管腫瘤生長、巨噬細胞募集的強有力的抑制，從而導致腫瘤微環境的重塑。這些強有力的數據為CamK-A抑製劑的進一步的臨床應用鋪平了道路。令人興奮的是，新型RNAi藥物Patisiran（ONPATTOR）最近已獲得美國食品藥品監督管理局的批准，未來幾年可能會開發出更多的RNAi藥物。鑒於這些大分子的組織特異性，lncRNA靶向藥物可能有助於RNAi藥物的出現。探索Camk-A的治療可能性將是這條道路上令人興奮的一步。

總之，在腫瘤低氧的條件下，lncRNACamK-A激活鈣信號通路，進而誘導CamK-A依賴性NF-κB通路的激活和腫瘤微環境的重塑。此外，CamK-A在腫瘤發展中起著關鍵作用，這種lncRNA的干擾可以有力地阻止癌症的進展，強化其在抗癌治療中的潛在效果。

Cancer Communications

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