肌萎縮側索硬化症:新技術可以防止細胞中有毒蛋白質的沉積

患上這種罕見的神經系統疾病的絕大多數人都有一個共同的特徵:受損神經細胞中有毒的TDP-43蛋白的積累。

屍檢證據顯示，97%的肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)患者都有這些有毒的蛋白質沉積。

也有證據表明，有缺陷的TDP-43發生在45%的額顳葉痴呆、60%的阿爾茨海默病和80%的慢性創傷性腦病病例中。

現在，賓夕法尼亞州匹茲堡大學的科學家們開發出一種方法，可以防止有毒的TDP-43沉積物的形成。

他們在培養的人類神經細胞中重新創造了導致TDP-43的積累和細胞死亡的條件。

在這一點上，他們注意到沉積只有在特定的分子靶向TDP-43——即蛋白質的RNA結合夥伴——缺失時才會形成。然而，添加一種可以模擬缺失的RNA結合夥伴的作用的分子，阻止了TDP-43沉積在細胞中形成。

目前發表在《神經元》(Neuron)雜誌上的這項研究的獨特之處在於，它關注的是蛋白質，而不是基因。

「相反，」資深研究作者Christopher J. Donnelly博士解釋道，他是神經生物學的助理教授，「我們針對的是導致部分患者患病的基因，我們針對的是幾乎所有患者體內的蛋白質。」

他補充道:「這在以前從未發生過。」

ALS屬於「神經退行性疾病」

ALS是一種進行性疾病，會導致控制自主運動的神經細胞或神經元死亡。死亡的神經細胞包括那些能讓人說話、走路和咀嚼的細胞。

根據美國疾病控制與預防中心(CDC)的數據，由於記錄不完整，目前尚不清楚美國有多少人患有ALS。

然而，有報道稱，2014年美國有「近1.6萬人」患有ALS，每年約有5000人得知自己患有此病。

目前還沒有治癒ALS的方法，也沒有有效的治療方法來減緩、停止或逆轉病情的進展。肌萎縮性側索硬化症可以在任何年齡發展，但最常見的是55-75歲的人，男性比女性更容易發展。

大多數人在癥狀出現後還能活2-5年，不過也有一些人能活得更久。例如，著名物理學家、宇宙學家斯蒂芬·霍金(Stephen Hawking)在1963年得知自己患上了肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) 55年後去世。

在他們的研究背景中，唐納利博士和同事們注意到，由於「臨床、遺傳和神經病理學特徵的顯著重疊」，科學家們提出ALS和額顳葉痴呆處於同一「神經退行性疾病譜」的不同位置。

研究蛋白質的新方法

他們決定研究蛋白質而不是基因，因為，正如唐納利博士解釋的那樣，「絕大多數神經退行性疾病患者沒有特定的突變。」研究TDP-43的時機已經成熟，因為有了新技術，可以觀察到這種蛋白質在細胞內的相互作用。這在以前是不可能的。

研究小組使用了光遺傳學，這是一種新技術，科學家可以利用光束推動細胞內的分子進行某些相互作用。

他們在培養皿中創造了類似於als的疾病條件，然後觀察當他們將TDP-43蛋白相互推到一起時會發生什麼。

科學家們觀察到人類神經細胞在TDP-43蛋白聚集在一起後死亡。

進一步的研究發現，這些蛋白質只有在沒有RNA結合夥伴的情況下才會形成毒性沉積物。

似乎RNA結合夥伴通過連接到TDP-43蛋白並阻止它們聚集在一起來保護神經細胞。

附著在蛋白質上的「誘餌寡核苷酸」

受他們所看到的啟發，研究人員開發了一種寡核苷酸分子，這種分子像RNA結合伴侶一樣，專門針對TDP-43並與之結合。

這種方法奏效了:研究小組發現，在引入的寡核苷酸存在的情況下，蛋白質是如何不形成沉澱的，而細胞是如何繼續存活的。唐納利博士說，他們給這種分子取了個綽號叫「誘餌寡核苷酸」。

他和他的團隊相信，類似的利用「盤中疾病」和「誘餌」分子的方法，也可以應用於其他涉及缺陷蛋白質的神經退行性疾病。

這些疾病包括阿爾茨海默氏症(Alzheimer"s disease)和帕金森氏症(Parkinson"s disease)。阿爾茨海默氏症中，tau蛋白纏結在細胞內形成;帕金森氏症中，細胞被a-synuclein蛋白沉積物堵塞。

然而，仍有許多工作要做，以將實驗室的有希望的結果轉化為對人類有效的治療方法。

「如果你在釣魚，你是在試圖用誘餌誘捕魚。就我們的情況而言，我們把誘餌留在那裡，以獲取額外的蛋白質，防止它們聚集在一起。--Christopher J. Donnelly博士

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