Nature：絕殺實體瘤！CAR-T細胞強勢歸來！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Paris

導 讀

近年來，嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞療法在治療血液癌症方面可謂是戰功赫赫，然而，相比於在血液腫瘤治療鄰域研究過程中的順風順水，CAR-T在實體瘤治療領域的研究可謂是舉步維艱，收效甚微。而其中，CAR-T治療實體瘤效果不好很重要的一個重要原因是由於T細胞耗竭。

T細胞耗竭是腫瘤狀態下T細胞發生的一種功能障礙狀態。耗竭T細胞效應功能低下，持續高表達免疫抑制性受體。這種因為T細胞長期暴露在腫瘤抗原下從而導致T細胞無法殺滅腫瘤細胞的現象，就被（LJI）的研究人員稱之為「T細胞衰竭」現象。而這個現象，也很可能是為什麼免疫治療有效一段時間後卻還是會有複發的情況出現的一種可能的解釋。

而在近日，美國拉霍亞免疫學研究所（La Jolla Institute of Immunology）的科學家們針對這一機制進行的一項研究則有望打破這一疆局，攻克實體瘤，他們發現:用Nr4a轉錄因子缺乏的CAR-T細胞治療腫瘤的小鼠比沒有經過修飾的CAR-T細胞生長得更小，壽命更長。他們的研究結果以「NR4A transcription factors limit CAR-T cell function in solid tumors.」為題在線發表在《Nature》雜誌上。

T細胞耗竭以抑制性受體上調和效應器功能喪失為特徵。為了觀察T細胞在腫瘤微環境中失去它們的動力，研究人員製備出兩種接受基因改造的T細胞群體：測試組中的T細胞能夠識別一種腫瘤抗原，因而在長期接觸這種腫瘤後能夠變成非功能性的；對照組中的T細胞不能夠識別任何腫瘤抗原，因而保持功能性。這就便於他們確定相比於完全功能性的T細胞，在精疲力竭的T細胞內部，是什麼發生偏差。

他們將製備好的CAR-T細胞進行了基因改造，敲掉了Nr4a基因表達的CAR-T細胞和表達Nr4a基因的CAR-T細胞分別注射進入2組小鼠體內，以觀察其抗腫瘤效果。結果發現:不表達Nr4a基因的CAR-T細胞治療的患癌小鼠，大多數都存活了下來，並且即使是在治療後90天的時間內，小鼠體內的腫瘤依舊被遏制並且在不斷的縮小。與之產生強烈對比的是：利用表達Nr4a轉錄因子的正常CAR-T細胞治療的小鼠，大多數都在35天左右死亡。

不僅如此，敲除CAR-T細胞中的Nr4a轉錄因子也會阻斷抑製劑受體TIM3和PD-1，而它們本身就是抗腫瘤免疫治療的靶點。抑制腫瘤浸潤性T細胞中NR4A家族成員的功能可能是一種有前途的癌症免疫治療策略，因為它有望模仿針對多種抑制受體的抗體的聯合治療。

相信在不久的將來，這一策略便會進入臨床，讓我們靜待佳音！

參考文獻

Joyce Chen et al. NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours.

推薦內容

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！