為什麼在實體瘤中CAR-T「療效不佳」？Nature最新文章給出解答

CAR-T作為免疫療法的明星產品之一，已經在血液癌症中展現出巨大的實力。但是，對於實體瘤，CAR-T療法卻鮮有成效。

作為一種「活的」藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然後再將改造後的T細胞擴增、回輸至患者體內。

但是，在面對實體瘤時，CAR-T療法存在一個缺點：進入實體瘤中的T細胞可能會因為一種「T細胞衰竭」（T cell exhaustion）的現象而停止工作。

這是為什麼呢？現在來自La Jolla免疫學研究所（LJI）的科學家們找到了原因：一種名為Nr4a 的轉錄因子家族，在T細胞衰竭中發揮重要作用。他們以患癌小鼠為模型發現，當缺乏Nr4a轉錄因子時，CAR-T治療效果更佳——腫瘤體積減小，患癌小鼠生存率提高。相關研究成果發表在《Nature》期刊上。

促使T細胞衰竭的關鍵因子

文章作者、La Jolla免疫學研究所的Anjana Rao教授團隊之前就已經發現，另一種轉錄因子家族，即NFAT，會促使進入腫瘤組織的T細胞的Nr4a蛋白表達。

2017年，Anjana Rao與同研究所的Patrick Hogan研究員團隊共同檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細胞的「衰竭標誌物」。結果顯示，NFAT和Nr4a蛋白會促使T細胞（抵抗癌症）衰竭。

而且，當T細胞面臨慢性病毒感染時，Nr4a水平會上升。隨著時間的推移（暴露於病毒抗原），T細胞會「疲倦」，最終停止工作。

如何解決CAR-T細胞「罷工」？

淋巴細胞攻擊癌細胞的圖示（圖片來源：La Jolla研究所）

那麼，面對癌症抗原時，T細胞疲倦是不是同樣的「套路」呢？

文章一作、Anjana Rao實驗室的研究生Joyce Chen進行了驗證：他們利用遺傳方法改變T細胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞，隨後注入患癌小鼠體內。研究設置了兩組：試驗組小鼠接受注射的CAR-T細胞缺失Nr4a蛋白，而對照組小鼠的CAR-T細胞保留了Nr4a。

結果證實，Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。具體而言，接受Nr4a缺失的CAR-T細胞的大多數小鼠都存活了，而且體內的腫瘤在90天的試驗期間體積減少了。相反，幾乎所有接受保留有Nr4a的CAR-T細胞的小鼠都在35天的時候死了（因為腫瘤）。

缺乏Nr4a轉錄因子的CAR T細胞使腫瘤退化，並延長了小鼠的存活期（圖片來源：La Jolla研究所）

這項研究揭示了T細胞衰竭的關鍵因子。雖然目前無法直接應用於CAR-T治療實體瘤的臨床研究中，但是分析NFAT和Nr4a轉錄因子的作用，解開了一個免疫學謎團，為科學家們提供了一個設計更好抗癌策略的新線索。

責編：探索君

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參考資料：1）Scientists devise strategies to counteract T cell exhaustion in CAR T cancer therapies

2)NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours

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