哈佛研究：運動和禁食能激活細胞自我清潔

少吃多動，細胞「排毒」！哈佛科學家發現，運動和禁食能激活細胞的「自我清潔」系統，加快清理有害蛋白質

為了保證生活質量，我們需要及時清理垃圾，保持衛生。細胞同理。在蛋白質合成的複雜過程中，難免出現一些錯漏，如果這些錯誤摺疊的畸形、有毒、或者無用的「垃圾」蛋白質大量聚積，無疑會對機體的正常新陳代謝產生影響。在神經退行性疾病患者的大腦里，可以發現很多錯義突變的蛋白質，清除這些蛋白質，可以緩解病情、改善認知[1,2]。

雖然細胞有自己的「自我清潔」系統，但是總有一些情況下，「清理趕不上排放」，所以如何使細胞更有效地進行的自我清潔，就成了科學家們樂此不疲的研究課題。

近期發表在《美國國家科學院院刊》上的一篇文章，可以說是找到了促進細胞自我清潔最簡單的方法。

只要十分鐘左右的高強度運動，或者不超過24小時的短暫禁食，就可以激活細胞的「自我清潔」系統，更快地處理掉那些有缺陷、有毒或者多餘的蛋白質[3]。

感謝來自哈佛大學醫學院Blavatnik研究所Jordan VerPlank博士和他的團隊！

泛素——蛋白酶體系統作為細胞內專業的「垃圾清理站」，參與了細胞內80%以上的蛋白質降解。泛素在發現有缺陷的蛋白質之後，會和蛋白質偶聯，使蛋白質泛素化。之後由26S蛋白酶體出動，靶向降解這些被泛素標記的蛋白質。泛素化標記還因此有了一個名字，叫做「死亡之吻」（kiss of the deat）[4]。

誒怎麼感覺有點冷？

在之前的研究中，Jordan VerPlank博士就已經發現，通過藥物刺激腺苷酸環化酶（cAMP），可以激活泛素—蛋白酶體途徑，增強26S蛋白酶體的活性，幫助細胞更好地清理有缺陷的蛋白質。

cAMP是細胞內的第二信使，參與了多種激素的信號轉導。比如，在血糖調節的過程中，先由腎上腺激素或者胰高血糖素等「第一信使」激活cAMP，再由cAMP來激活或抑制某些關鍵酶的活性，調控血糖平衡。

這就讓Jordan VerPlank博士聯想到，經由腎上腺素或者胰高血糖素激活的cAMP，是否也能夠促進細胞的「自我清潔」系統呢？

提高細胞自我清潔的工作效率，工具酶的活性很重要。研究人員用腎上腺素、胰高血糖素和福斯考林（一種激活cAMP的藥物）分別處理小鼠的肝細胞1小時，測定26S蛋白酶體的活性。

結果顯示，腎上腺素、胰高血糖素和福斯考林的加入都會使蛋白酶體的活性增加。工具酶的活性增加了，工作效率當然也就增加了，用放射性元素標記肝細胞蛋白，可以發現激素和福斯考林的處理都加速了有缺陷的蛋白質的降解。

福斯考林、腎上腺素和胰高血糖素處理都使小鼠肝細胞蛋白酶體活性增加

既然腎上腺素和胰高血糖素可以取得和藥物相似的效果，Jordan VerPlank博士立馬就想到，運動提高腎上腺素水平，禁食提高胰高血糖素水平，那麼運動或者禁食，是否可以直接促進泛素—蛋白酶體系統清理細胞內的缺陷蛋白質呢？

研究人員刺激了小鼠的坐骨神經，使小鼠的後肢肌肉發生高強度的收縮，模擬運動狀態。分析小鼠後肢的肌肉裂解液，可以觀察到蛋白酶體的活性明顯增強，泛素化蛋白質水平迅速下降，這就證明，被泛素標記的那些有缺陷的蛋白質正在快速地被清理掉。

志願者在劇烈的腿部運動後，大腿肌肉中蛋白酶體活性增強

隨後，研究人員招募了4名成年男性志願者，在劇烈自行車運動之後，對他們的大腿外側肌肉進行肌肉活檢。正如預期的那樣，4名志願者在劇烈運動之後，蛋白酶體的活性增強，被泛素標記的那些有缺陷的蛋白質水平在肌肉中急劇降低。

難道，這就是運動之後神清氣爽的原因？

接下來，就是檢測禁食的效果了。

食物的缺乏會導致體內血糖水平下降，胰高血糖素的水平就會應運而升，促進糖原分解，為身體供能。於是，又有一幫為科研事業獻身的小鼠被餓肚子了。

參加實驗的雄性小鼠們分別禁食12、24、36或48小時，獲取小鼠的後肢肌肉裂解液，測定cAMP水平。

結果顯示，禁食12小時和24小時之後，小鼠後肢肌肉中的cAMP水平明顯高於正常飲食的小鼠，但是餓的時間更久就有些不划算了，禁食36和48小時的小鼠肌肉中的cAMP水平有些降低，和正常飲食小鼠差不多了。

禁食引起的cAMP水平升高也同樣提高了小鼠肌肉中蛋白酶體的活性，大約是正常飲食小鼠的2-3倍。禁食24小時的蛋白酶體活性最高，幾乎是正常飲食小鼠的3倍還多。

禁食24小時，小鼠肌肉蛋白酶體活性達到最高，之後有所下降

關注奇點糕的讀者們肯定都知道，生活方式相關的研究中，運動和禁食都是經常帶來好消息的研究對象，像什麼游泳改善認知啦，廣場舞降低死亡風險啦，禁食改善人體代謝啦，幾乎隔上幾天，奇點糕就要發文章誇一誇運動和禁食。

這項研究告訴我們，運動和禁食都可以增加cAMP水平，提高26S蛋白酶體活性，加快清理那些有缺陷的蛋白質。「尸位素餐」的蛋白質少了，減緩了細胞的工作壓力，對多種疾病的改善都有所幫助。

既然科學家們在機制研究和相關性研究中都已經給出了證據，證明運動和禁食的益處多多，我們還有什麼理由不「管住嘴，邁開腿」呢？

所以運動、禁食能治病是有科學依據的

參考文獻：

[1] Lokireddy S, Kukushkin N V, Goldberg A L, et al. cAMP-induced phosphorylation of 26S proteasomes on Rpn6/PSMD11 enhances their activity and the degradation of misfolded proteins[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112(52).DOI:10.1073/pnas.1522332112

[2] Myeku N, Clelland C L, Emrani S, et al. Tau-driven 26S proteasome impairment and cognitive dysfunction can be prevented early in disease by activating cAMP-PKA signaling[J]. Nature Medicine, 2016, 22(1): 46-53.DOI:10.1038/nm.4011

[3] VerPlank J J S, Lokireddy S, Zhao J, et al. 26S Proteasomes are rapidly activated by diverse hormones and physiological states that raise cAMP and cause Rpn6 phosphorylation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201809254.DOI: 10.1073/pnas.1809254116

[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190220121926.htm

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