專訪｜許曉椿博士：CAR-T如千軍萬馬過獨木橋，自動化製造勢在必行

從患者體內提取具有攻擊癌症潛力的免疫細胞，通過體外改造使其帶上可以靶向癌細胞的「眼睛」，再回輸患者體內特異性地識別並殺傷攜帶靶點的腫瘤細胞。看似科幻，CAR-T讓這一抗癌策略變成了現實。

其實，CAR-T並不是一個新鮮事物。早在90年代就有很多不同的免疫治療，但是近幾年改良的CAR-T技術，作為一種新型細胞療法成功應用於癌症的臨床治療，開啟了基因抗癌治療的新紀元。在CAR-T技術出現以前，傳統的藥物治療目標主要是「延長病人的壽命」，然而CAR-T的出現，讓人類看到了徹底治癒癌症的曙光。

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博雅控股董事長 許曉椿博士

淘金熱

2017年，兩款CAR-T療法——諾華的Kymriah和Kite（被吉利德收購）的Yescarta先後獲得FDA批准上市，在腫瘤免疫治療史上具有劃時代的意義，讓2017年成為了真正意義上的CAR-T年，更是由此催生了全球的CAR-T淘金熱。

2017年8月30日，諾華公司的Kymriah有幸成為第一個被FDA批准的CAR-T療法，用於治療小兒急性淋巴細胞白血病（ALL）。緊接著10月18日，FDA正式批准了全球第二個CAR-T療法Kite公司的Yescarta上市，用於治療特定類型非霍奇金淋巴瘤。

FDA的接連批准，也給這一領域的公司帶來了更大的信心。在全球範圍內，CAR-T療法的臨床試驗數量正在大幅增加。據美國臨床試驗註冊網站（ClinicalTrials）數據顯示，截至2018年12月31日，全球範圍內共有超680項CAR-T項目正在臨床試驗階段，以中美為首。而這一數字在2016年僅為220項。

「CAR-T這一療法為癌症治療帶來了巨大的希望，」博雅控股集團董事長許曉椿博士近日在接受生物探索專訪時表示，「過去認為幹細胞或免疫細胞存儲並無用處，如今發現，自體的細胞是最有效的治療疾病的武器。這是一個時代的跨越，細胞治療會給整個行業帶來巨大的變革。」

早在2013年，《Science Translational Medicine》雜誌上發表的一篇論文就描述到，細胞療法成為「下一個醫學浪潮」的前景。論文中提到，在過去的80年里，藥物的發展發生了巨大變化，從小分子藥物時代發展到大分子藥物發展時代，再到過去幾年來湧起的新浪潮——細胞治療。細胞治療有潛力解決一些重要的、尚無法滿足的需求，治療某些最致命的疾病，包括糖尿病、癌症和炎症性腸病等。它代表著新的治療技術，並不是小分子藥物和大分子藥物所能替代的。

瞄準瓶頸

諾華和Kite Pharma處於全球CAR-T研發第一梯隊，上市了全球首個和第二個CAR-T產品，分別定價為47.5萬美元和37.3萬美元。如果加上檢查、住院等費用，這也意味著，每名患者花費將達到80萬至150萬美元，這對於普通家庭的患者而言無疑是無法承擔的。

為什麼CAR-T療法如此昂貴？這就要從CAR-T的生產製備說起。CAR-T技術涉及到基因工程載體的構建和CAR-T細胞製備兩個問題，包括採集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等製備和治療。由於試劑等耗材成本、CAR-T細胞的質控檢測成本、細胞產品GMP廠房運營成本、第三方認證和質檢的費用都很高，終端成本很難下降，導致落地的價格會很高，這也是諾華和Kite Pharma制定高昂的治療費用的原因。

許曉椿博士進一步舉例解釋道，在目前的CAR-T細胞生產工藝中，僅在提取白細胞與T細胞兩個環節，就要佔用整個GMP生產線幾天的時間，其間還會損失大部分細胞，這使得成本居高難下。此外，目前CAR-T細胞製備仍然依賴傳統的人工操作，細胞質量和穩定性都難以保證，療效也會因此大打折扣。

「無論是諾華還是Kite或者其他公司，大家所處的起跑線是差不多的。大家都知道這裡有黃金，但是徒手去挖黃金，效率很低。」許曉椿博士一語中的，「全自動化的生產工藝，可擺脫對人工的依賴，減少細胞的浪費，縮短培養時間，解決CAR-T大規模製備的瓶頸。」

擁有多年製藥行業經驗的許曉椿博士明白，製藥行業裡面有兩個核心的競爭策略，First in Market（最先市場策略）和Best in Market（最佳市場策略）。細胞藥物的生產工藝就是藥物的一部分，解決CAR-T大規模製備的瓶頸，就能解決整個行業問題。博雅正是從這個角度出發，從幾年前就開始關注和介入細胞自動化領域。

日前，博雅控股集團下屬子公司ThermoGenesis.（簡稱TG醫療）自主研發的自動化、封閉式細胞製造X-Series?系列產品的設備部件獲得了萊茵cTUVus安全認證標誌。我們了解到，cTUVus是TUV萊茵北美認證的標誌，是產品進入美國和加拿大市場的重要認證。NRTL（Nationally Recognized Testing Laboratory）採取一系列標準，對產品進行嚴格檢測與相關試驗，有效保障產品使用者的健康安全。

許曉椿博士向我們介紹道，此次獲得認證的X-Series?系列覆蓋細胞分離、純化、洗滌及製劑等自動化、封閉式細胞製造工藝的多個環節，由自動化單個核細胞分離系統X-LAB?、封閉式細胞清洗與製劑系統X-WASH?以及用於全血或骨髓單個核細胞及血小板快速分離的手術室即時系統PXP? 等組成。

這一系列產品具有改革細胞製造的潛力，滿足細胞治療研究與開發階段以及大規模商業化生產階段的不同需求，為市場提供高質量、低成本的自動化細胞製造的新選擇。

「細胞治療現在最大的瓶頸就是技術無法應用於大眾，如果我們能夠把生產成本降低到1/3以內，那麼對整個社會和行業都是巨大的革新。」許曉椿博士如是說道。

保持創新

CAR-T作為目前腫瘤治療領域最具顛覆潛力的新興技術之一，國內也正處於臨床試驗「孕育」中。據統計，國內至少有成百上千家從事CAR-T研發的企業和機構。除了直接引進美國成熟的產品，還有很多中國本土企業加速自主研發，力爭進入第一梯隊，實現彎道超車。縱觀目前行業內的企業，多是從進度、靶點和適應症等角度出發，試圖搶佔市場份額，從中分的一杯羹。

就靶點舉例來說，目前在研CAR-T主要集中以CD19、CD20、CD22為靶點治療血液瘤，特別是CD19，佔比超過40%。國內臨床申請獲得受理的產品中，有80%都是以CD19 為靶點，同質化研發程度高。雖然有個別企業另闢蹊徑，選擇CD19以外的靶點和除白血病、淋巴瘤以外的適應症。但最終藥物是否能做出來，我們不得而知。許曉椿博士比喻道，這就好比是千軍萬馬，但都過的是獨木橋。

如今，CAR-T按照藥物申請上市，必然要通過生物製品質量控制。可以預見，自動化生產是未來的大趨勢，一方面可滿足監管機構對藥品製備的要求，另一方面便於實施工藝優化，在大規模產業生產條件下降低生產成本，才能在競爭中立於不敗之地。

自創立以來，博雅一直保持著源源不斷地創新力。問及秘訣，許曉椿博士笑著說，要對所做的事業有熱情。「我們給自己設立目標，從來不是要趕上這個行業的領軍者，而是看未來5-15年行業的需求。比如說我們剛推出的CAR-TXpress?這個平台，能夠幫助企業大規模生產高質量、臨床級的CAR-T細胞，X-Series?系列產品中的PXP?能夠滿足手術室迅速的細胞生產與處理，而現在我們已經在醞釀下一代自動化平台。未來的細胞生產機器，或許就像咖啡機一樣，只要按一個按鈕，以後在醫院就可以直接生產出細胞來。」

所以說，創新是一個持續的過程。在許曉椿博士看來，中國肯定能夠出像輝瑞這樣全球頂級的製藥公司，而且一定是在創新領域產生。他表示，大疆在自動化無人機領域領先，華為在通訊領域領先，阿里在現代商業模式領域領先。很多這些成功的公司，究其根本，一定是在它的領域有很大的創新性，而且都是一些平台性公司。所以當一個企業在這個行業裡面整合了足夠的資源，且平台具有先進性的時候，距離成功只是一個時間問題。

不忘初心

如何能讓更多患者受益於技術的發展，是許曉椿博士一直思考的問題，也是博雅緻力於細胞自動化工藝的根本動力。博雅希望通過工藝的改進，能夠降低成本，讓更多的患者用得上好葯、用得起好葯。

另外，許曉椿博士還強調，媒體不應該過分誇大宣傳細胞治療。「因為一旦誇大宣傳，原本是一件好事也變成壞事了。實際上，細胞治療有更多的好處和潛在的優勢可以發揮出來。但是誇大宣傳後，大家就覺得它是『大力丸』。我們一直擔心，這個領域過分炒作之後，劣幣會驅逐良幣，虛假宣傳會替代真正的科學。而很多老百姓本應是受益者，卻變成了受害者。」

如今，細胞治療行業進入了淘金熱潮，我們不得不面臨一個現實——這當中勢必存在大量的好壞參次不齊的產品。但是許曉椿博士建議，從長遠角度來看，一定是有技術門檻、堅持不懈地追求創新的公司才能夠長期存活下來。

「細胞治療這個行業是一片藍海，希望大家更多地關注一家公司的定位和長遠追求。」 許曉椿博士指出，「如果你打算做一家仿製葯的公司，最終可能就是一家仿製葯公司，如果你打算做創新葯公司，最終可能就會成為一家創新葯公司。」

創業十載，不忘初心。For Better Health，致力於人類健康的改善，是博雅的一直以來的願景和秉持的初心。許曉椿博士希望，博雅能夠站在生命科學技術的最前沿，在生命科技領域掀起一個又一個創新的浪潮，為人類健康做出貢獻。

責編：探索君

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