艾滋病藥物的「副作用」：改善中風後康復
治療中風是一項與時間賽跑的戰役。在中風後的數小時內，溶栓治療藥物——組織纖溶酶原激活劑（tPA）可以限制疾病對大腦的損傷。一旦這種損害形成，沒有藥物可以有效促進患者康復。
近日，一項新研究表明，有一種療法可能來自一個不太可能的目標：一種名為CCR5的細胞蛋白，它可以讓艾滋病病毒（HIV）感染細胞。科學家發現，在老鼠身上，「關閉」CCR5可以幫助存活下來的神經元建立新的連接，攜帶CCR5突變的人在中風後恢復得更好。
未參與該研究的美國馬里蘭州巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學醫學院中風神經學家Argye Hillis說：「這是改善中風後康復的第一個真正分子靶點。」
一項臨床試驗很快將通過給中風患者使用一種阻斷CCR5的艾滋病藥物檢驗其前景。
白細胞在其表面顯示CCR5以攔截來自趨化因子分子的信號，並協調免疫反應。HIV能利用CCR5，抓住它入侵宿主細胞。這意味著，具有削弱CCR5的基因突變的人可以免受感染。
關於CCR5的新發現始於對「聰明老鼠」的搜尋。
「聰明老鼠」是一種帶有明顯增強學習和記憶能力的基因突變動物。加州大學洛杉磯分校神經學家Alcino Silva的研究組想弄清楚148種老鼠中哪些具有這種增強功能。2016年，他們報告說，降低健康小鼠大腦中CCR5的水平可以促進記憶的形成和學習能力。
該校中風神經學家Thomas Carmichael對此很感興趣。他說：「當你看到中風患者康復時，他們看起來像是在重新學習走路或學習語言。」事實上，中風損壞處附近倖存的神經元會萌髮捲須，在大腦各處建立新的聯繫。
一種以CCR5為靶點的藥物似乎令中風康復變得很有希望，而且這種藥物已經問世。2007年，美國監管機構批准能阻斷CCR5的Maraviroc與其他抗逆轉錄病毒藥物一起用於治療HIV感染。
在近日出版的《細胞》雜誌上，Silva、Carmichael和合作者展示了小鼠神經元中CCR5的水平在中風後飆升，並且可以保持數周的高水平，而且這種蛋白質似乎阻礙了恢復。研究小組用Maraviroc阻斷了CCR5，然後對小鼠進行運動能力測試，例如，計算它們在走過金屬網格時腳滑了多少次。在為期9周的試驗結束時，實驗組小鼠的運動能力比對照組有了更大的改善。
即使研究人員在動物中風3周後才給其服用Maraviroc，它們的表現也能改善。加拿大渥太華大學專攻中風康復的神經學家Dale Corbett說，在之前的研究中，似乎沒有什麼能在這方面有所幫助。他說，新的研究結果表明，「在人體內重新打開中風恢復窗口或是可行的」。
阻斷CCR5似乎有助於維持受傷部位附近神經元之間的聯繫。而且，它使運動區域的神經元在大腦的另一側產生更多投射，這一過程可能幫助老鼠重新學習失去的動作。
不過，CCR5在腦卒中後的作用尚不清楚。密蘇里州聖路易斯華盛頓大學醫學院神經免疫學家Robyn Klein說，CCR5激增是中風引起的炎症反應的一部分。炎性分子可能促使神經元表達更多的趨化因子受體。在發育的大腦中，趨化因子影響神經元的遷移和連接。中風後，它們似乎會減少損傷部位附近神經元的連接點。
Carmichael指出，阻斷CCR5也會導致神經元表達增加興奮性的基因，使它們更容易興奮。他懷疑神經元在中風後會增加CCR5，從而抑制其活動，並保持低水平以避免興奮性中毒。但是因為蛋白質會黏附在周圍，這種保護機制也阻礙了恢復。
老鼠實驗的結果在人身上往往毫無意義。當Carmichael小組與以色列特拉維夫腦急性卒中項目研究人員合作時，他們發現了令人鼓舞的線索。大約10%的歐洲人有削弱CCR5的基因缺失，這一比例在東歐猶太人中更高。
以色列團隊在參加該項目的中風倖存者中確定了68人，他們至少有一個CCR5突變副本。研究發現，在中風6個月和1年後，與沒有突變的人相比，他們在運動、感覺和認知能力測試中表現稍好。
加州大學歐文分校研究中風恢復相關基因的中風神經學家Steven Cramer表示：「他們發現的任何東西都令人印象深刻。」
Carmichael和合作者正在設計一項臨床試驗：給30個參與者使用Maraviroc——從他們離開住院康復機構時開始，通常是中風後4周。該小組希望今年能開始試驗。
與此同時，一些研究人員預計CCR5研究將激發人們對基於學習和記憶基因的大腦修復策略的更廣泛研究。Corbett表示，大家一直希望能找到類似tPA的藥物以促進中風後的恢復，雖然不知道CCR5的潛力是不是真的，但至少它給了人們希望。（魯亦）
相關論文信息：
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.044
DOI: 10.1126/science.362.6418.978
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