科學家揭示幹細胞分化關鍵轉錄因子

近期，國際學術期刊《細胞-幹細胞》（Cell Stem Cell）在線發表了由中國科學院數學與系統科學研究院和美國斯坦福大學科研人員合作的幹細胞分化的基因調控網路建模成果。這一成果提出了利用匹配的基因表達和染色質可及性數據刻畫轉錄因子和調控元件結合調控下游基因表達的數學模型，構建了描繪細胞狀態轉化的染色質調控網路，通過網路分析鑒定出TFAP2C和p63分別為表面外胚層起始和角質形成細胞成熟的關鍵因子，並揭示了譜系定型過程中TFAP2C-p63對錶觀遺傳轉換的反饋調節機制。

幹細胞為人類疾病治療帶來了希望，然而如美國國家衛生研究院國立普通醫學科學研究所幹細胞生物學基金監管人Marion Zatz說：「幹細胞研究中面臨的最大挑戰之一就是如何調控幹細胞轉變為一種特異的細胞類型」。針對這一重要的科學問題，數學院研究員王勇與斯坦福大學統計系教授Wing Hung Wong、醫學院皮膚系教授Anthony Oro、Howard Chang、博士李令傑等緊密合作，設計實驗獲取了從全能性幹細胞向表皮角質細胞分化期間匹配的染色質可及性和基因表達時間序列數據，提出了針對轉錄因子-可及調控元件-靶基因三元組的網路推斷模型，揭示了幹細胞分化過程中的兩個關鍵的過渡期：表面外胚層起始階段和角質形成細胞成熟階段，並分別將TFAP2C和p63鑒定為譜系起始和成熟的關鍵轉錄因子。通過功能實驗發現TFAP2C而非p63足以啟動表面外胚層分化，TFAP2C啟動的祖細胞能夠成熟為功能性角質形成細胞。機制上，TFAP2C引發表面外胚層染色質狀態變化並誘導p63表達，從而允許成熟因子p63正向自動調節其表達並關閉TFAP2C早期啟動的部分原始基因，推動分化過程的完成。該工作提供了一個總體建模框架來推斷控制染色質狀態轉換的調控網路，有望促進未來再生醫學的進步。

王勇長期關注對基因表達水平進行精準控制的調控網路的數學建模，之前與合作者發展了轉錄因子TF、染色質調控因子CR和調控元件RE相互作用網路推斷的新方法PECA。PECA重點對轉錄調控的三個關鍵環節進行建模：一，基於CR與序列特異性TF 的相互作用推斷CR 在RE 上的結合位點；二，基於CR 的結合和RE 的可及性，預測RE 的激活狀態；三，基於激活RE 上結合的TF 預測目標基因的表達。PECA應用到「DNA元件百科全書」計劃 (Encyclopedia of DNA elements，簡稱ENCODE）中的多細胞類型匹配的染色質狀態和基因表達數據上，構建了細胞特異的調控網路。此次針對幹細胞分化的時間序列數據的建模，發現重要轉錄因子及其反饋調控機制，是該建模框架的又一成功應用。用數學模型來解讀這些重要的數據，將極大促進對後基因組時代基因調控網路的理解。

這項研究得到中科院B類先導專項、國家自然基金委的經費資助。數學院研究生都仁扎那、信晶雪、陳浪參與了數據建模與計算。

（左）：基於幹細胞分化過程的轉錄因子-可及調控元件-靶基因三元組的網路推斷模型；（右）：表皮角質細胞分化起始和成熟階段的調控網路。

來源：中國科學院數學與系統科學研究院

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