長壽仙草里原來有它！科學家解碼又一抗衰老因子

　　來源：科學大院

　　最近《自然通訊》雜誌發表了奧地利格拉茨大學Frank Madeo實驗室的研究論文，研究者聲稱找到了一種具有抗衰老特性的天然化合物：4，4『-二甲氧基查耳酮（DMC），這讓探索「長生」奧秘的芸芸眾生又看到了一份曙光。

　　那麼，這種化合物真有這麼神奇？各種刷爆爸媽朋友圈的抗衰老秘方又有哪些是靠譜的呢？

歲月是把無情的殺豬刀 （圖片來源：視覺中國）

　　明日葉中找到了長壽葯

　　據Frank Madeo實驗室報道，該黃酮類化合物4，4『-二甲基查爾酮（DMC）可以延長酵母、線蟲、果蠅的壽命，減緩人類培養細胞的衰老以及保護小鼠免於長時間的心肌缺血，這是人類在抗衰老藥物療法開發進程中的又一個重要發現。

　　4，4『-二甲氧基查耳酮延長酵母、線蟲、果蠅和人體細胞的壽命　4，4『-二甲氧基查耳酮（DMC）存在於明日葉（Angelica keiskei ，有人說明日葉就是秦始皇派徐福遠渡重洋尋找的「長壽仙草」）的葉柄和葉中，依賴特定的GATA轉錄因子激活自噬，延緩衰老（Carmona-Gutierrez et al。， 2019）。

　　在Frank Madeo實驗室最近的這篇報道中，注射100 mg/kg體重的4，4『-二甲基查爾酮可促進小鼠自噬並防止心肌缺血。長時間服用4，4』-二甲基查爾酮使得秀麗隱桿線蟲和果蠅這兩個生物模型的平均壽命提高了20%。值得注意的是，DMC既不影響實驗對象的食物攝入量，也不影響其繁殖能力（Didac Carmona-Gutierrez et al。，2019）。

明日葉（Angelica keiskei ）

　　自噬（Autophagy）是一種分解代謝過程，通過降解有缺陷的和壞死的細胞成分進行物質代謝和能量循環。它確保了體內能量水平的維持，同時也消除了損壞的細胞物質（Klionsky， 2007；Levine and Kroemer， 2008）。自噬與衰老息息相關，許多已知的長壽通路最終都會激活自噬過程而延長壽命。

　　自噬（Autophagy）基本過程 ：部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質首先被稱為「隔離膜」的囊泡包裹，囊泡最終形成雙層膜結構——自噬體（autophagosome）；自噬體與胞內體融合形成中間自體吞噬泡（intermediate autophagic vacuoles）；最終自體吞噬泡的外膜與溶酶體融合形成自噬溶酶體（autophagolysosome），由溶酶體內的酶降解自體吞噬泡中的內容物和內膜。

　　我們為什麼會變老？

　　因為生殖幹細胞能夠維持配子產生，所以我們擁有某種意義上的永生。但我們的體細胞卻在不斷的老化，這是機體衰老的「原罪」。在生命活動中機體不斷地受到損傷，超氧化物、不可溶蛋白等有害物質在細胞中積累，而細胞修復活動的維持需要巨大的能量。隨著年齡的增加，有些損傷不再被及時修復，逐漸產生了例如功能衰退、神經退行性疾病等衰老癥狀，最終導致死亡。生命體就像一台機器，即使不斷地添加燃料也改變不了它已經銹跡斑斑的事實。

歲月是把無情的殺豬刀

　　有些科學家認為衰老並不是一件壞事，他們認為世代重組和死亡的壓力使生物體能夠適應不斷變化的環境。這意味著衰老可能是一種返祖性、適應性和利他主義的程序，通過這種程序，單個細胞或有機體最終以高度協調的（程序化的）方式為整個種群的利益而死亡（Michael N。 Hall and Frank Madeo，2014）。所以他們認為個體的衰老和死亡對進化是有益的。

　　激活自噬，「不老神葯」重出江湖？

　　其實，4，4『-二甲氧基查耳酮並不是人類發現的第一個通過激活自噬延長壽命的分子。讓我們來細數一下那些已經被證實與衰老有關的「神葯」。

各大「不老神葯」真身  （圖片來源：網路）

　　1、白藜蘆醇

　　2003年，科學家發現了白藜蘆醇（Resveratrol）具有延長壽命的作用。白藜蘆醇是一種多酚，存在於葡萄和紅酒中。它延長壽命的潛力最初是在酵母中被發現的（Howitz et al。，2003），並在此後聲名鵲起。白藜蘆醇與細胞內許多應激相關靶點相互作用，包括哺乳動物NAD+依賴性去乙醯化酶SIRT1 （Baur and Sinclair， 2006；Lagouge et al。，2006），白藜蘆醇或SIRT1在小鼠中的過表達可以預防多種與衰老相關的疾病，包括小鼠體內的氧化應激、心臟老化、神經退行性疾病或糖尿病（Haigis and Guarente， 2006）。每天每公斤體重40 mg劑量白藜蘆醇的注射可使皮下神經母細胞瘤小鼠的存活率從0%提高到70% （Baur and Sinclair， 2006）。

　　但關於白藜蘆醇使用劑量的報道令人困惑：在動物體內100 ng到1500 mg/kg體重的各種劑量產生的效應均有報道，所使用的濃度和劑量範圍之廣泛令人咂舌，科學家對其在體內可達到的濃度提出了許多疑問。同時也有很多科學家對白藜蘆醇或者是SIRT1延長壽命的作用或幅度持有懷疑態度 （Ole Vang et al。，2011； R。 Scott Turner et al。，2015；）。

　　2、雷帕黴素

　　雷帕黴素（Rapamycin）是mTOR蛋白的抑製劑。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTOR信號通路具有促進物質代謝、參與細胞凋亡、自噬等功能，在多種疾病中扮演著不可忽視的角色。在線蟲中，抑制mTOR通路可以延長壽命。

凋亡的細胞（圖片來源：http://refer.biovip.com）

　　在雷帕黴素被引入抗衰老領域之前，它已經是一種治療同種異體移植排斥反應的免疫抑製劑。雷帕黴素是一種很強的自噬誘導因子，它可以延長迄今為止所測試的所有動物模型的壽命，包括酵母、蒼蠅、線蟲和小鼠（Bjedov and Partridge， 2011；Kapahi et al，2004）。

　　然而，有關雷帕黴素的免疫抑制作用的報道表明：如果按照現有給藥方式，這種藥物可能不適合延長人類的壽命。此外，長期服用雷帕黴素會引起患者多種不良反應，包括影響傷口癒合、貧血、蛋白尿、肺炎和高膽固醇血症等（Harrison et al。，2009）。

　　3、亞精胺

　　亞精胺（Spermidine）是一種自然存在的多胺，可觸發自噬。小鼠急性注射50 mg/kg體重的亞精胺可激活多個器官的自噬（Morselli et al。，2011），而慢性餵食亞精胺可促進壽命的延長（Eisenberg et al。，2009） 。研究發現，亞精胺可抑制多種神經病變，誘導神經元自噬，但長期服用亞精胺對自噬的影響機制以及對壽命的作用尚未被研究清楚。

　　4、二甲雙胍

　　提到抗衰老藥物，當然不能忘記我們的神葯——二甲雙胍（Metformin）。二甲雙胍是從法國百合中首次分離出來的雙胍類藥物，是治療2型糖尿病最常用的處方葯。二甲雙胍能降低肝糖異生，增加胰島素敏感性（Berstein， 2012）。它能間接激活腺苷單磷酸蛋白激酶（AMPK，一個參與細胞和整個生物體代謝平衡的酶） （Scarpello and Howlett， 2008），當暴露於二甲雙胍時，AMPK被AMP/ATP比值的增加激活，抑制mTOR（另一個控制細胞代謝平衡的酶）從而延長壽命。二甲雙胍也可以間接抑制電子傳遞鏈複合物I，影響線粒體ATP的產生，導致AMP/ATP比值增加，減少超氧化物積累。經二甲雙胍處理後，轉錄因子skn-1 /NRF2被激活，導致抗氧化基因表達增加，進而保護機體免受氧化損傷（Berstein， 2012）。

　　儘管動物實驗結果令人興奮，但二甲雙胍促進長壽的機制仍然未被完全解讀，而且對於傳說中的二甲雙胍的抗癌作用也沒有特別明確的實驗證據證明。

　　「不老神葯」探尋之路道阻且長

　　當今社會，不老神葯的抗衰老作用被過分解讀，風靡於各大「頭條」。但事實往往過於殘酷：二甲雙胍除了適用於2型糖尿病外的其它作用還沒有得到證實，而想要紅酒中的白藜蘆醇發揮作用每天至少要喝一缸紅酒。

　　現有的延長壽命成果報道都來源於動物實驗以及對一些機制探討或猜想，尚未有一種藥物在人類身上完成相關的科學驗證。因此這些藥物是否能對長壽發揮作用，以及在人身上如何給葯、給葯合適量以及藥效評估問題，都亟待進一步的研究探索。有道是：是葯三分毒，吃藥不規範，親人兩行淚。

（圖片來源：視覺中國）

　　目前，我們對衰老的探索還停留在基礎階段，大多數「不老神葯」都沒有經受得住時間的檢驗。衰老研究進程緩慢的原因從其內在的複雜性到潛在的構成衰老的因素繁多不一而足。而且由於衰老是一個長期的過程，實驗結果的重現性相對較低；長時間的實驗難以控制諸多變數，因此增加了實驗差異的可能性。但人類對生命探索的腳步一直是前進的，相信總有一天我們可以解讀自然的奧秘。

　　鍛煉+少食：長壽通關秘訣？

　　既然目前還沒有「不老神葯」，那麼我們可否通過其他途徑提高機體抗衰老的能力呢？

　　嚙齒類動物和人類一樣，經常鍛煉可以降低發病率和死亡率的風險（Hollosz and Schechtman， 1991；Huffman et al。，2011；Pekkanen et al。，1987；Samorajski et al，1985）。考慮到心血管疾病與人類的衰老密切相關，鍛煉對人類健康的影響可能比動物模型更大。事實上，老年人有氧運動的增加與血壓、血脂、葡萄糖耐量、骨密度等健康指標相關。運動是目前已知的唯一能夠預防甚至逆轉肌肉減少症的治療方法。

（圖片來源：視覺中國）

　　除了增加「排量」，減少「進量」也很關鍵。在沒有營養不良的情況下減少卡路里的攝入被定義為熱量限制（CR）。實驗表明，大約15%的CR可能極大地減緩衰老速度 （Willcox and Willcox， 2014）。CR也可減少生長激素、胰島素和胰島素樣生長因子1（IGF1）等生長因子的釋放，這些生長因子已被證明可加速許多生物體的衰老並增加其死亡率。

　　雖然幾乎所有的肥胖者都知道，健康的減肥可以降低他們患代謝疾病的風險，提高他們的生命健康程度，但大多數人還是「又饞又懶」，這可能是因為對舒適的強烈滿足大大超過了生活方式改變帶來的潛在好處，這也促進了長壽藥物的產生，正所謂 「懶惰促進科技進步」。

做一個快樂的素食主義者  （圖片來源：視覺中國）

　　我們研究衰老的目的是避免或者延緩時間加諸於機體的損傷，改善人類的健康水平和延長人類的壽命一直是我們的夢想。

　　上個世紀以來，由於醫療進步和公共衛生系統的改善以及社會經濟實力的提升，人類實現了預期壽命的顯著增長。但是「健康壽命」的增長速度與實際壽命的增長速度並不同步。人類的壽命確實得到了延長，但衰老帶來的功能衰退、神經退行性疾病、心血管疾病，糖尿病綜合征等年齡相關性疾病並沒有得到改善。

　　在未來的科研中，科學家們對壽命的探索也不再局限於單純的長壽通路的研究，而更多地致力於健康表型的機制探究。我們追求長壽，但更加期望的是健康的老去。

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