陳列平團隊確定免疫治療新靶標！又一條腫瘤免疫逃逸通路現形！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy

導 讀

迄今為止，「談癌色變」依舊是常態。大多數惡性腫瘤患者在確診時已處於晚期，失去了手術機會，而腫瘤免疫逃逸的惡果始終難以遏制，導致腫瘤對許多傳統療法不敏感，預後不佳，因此，在很多人眼中「患癌」就是接到了「閻王令」。近幾年來，免疫治療因其可大力阻斷腫瘤免疫逃逸而成為惡性腫瘤治療的「殺手鐧」，其中PD1/PDL-1抗體療法更是廣受好評。近日，美國耶魯大學的華人科學家陳列平教授團隊又發現了一條全新腫瘤免疫逃逸通路！並確定了未來免疫治療的新靶標！相關結果發表於著名學術期刊《Nature Medicine》上。

腫瘤治療難點——免疫逃逸

我們知道，機體免疫系統具有免疫監視功能，正常情況下，當體內出現惡變細胞時，免疫系統能夠識別並通過免疫機制特異地清除這些「非己」細胞，抵禦腫瘤的發生髮展。而當惡變細胞在某些情況下通過多種機制逃避機體的免疫監視時，就會在體內迅速增殖，形成腫瘤。這些機制中最為引人注意的就是PD1/PDL-1通路。

PD-1全名為程序性死亡受體-1，主要表達於激活的T細胞表面。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T細胞表面的PD-1結合，從而抑制T細胞激活，以避免因T細胞過度激活而引起自身免疫病。而腫瘤細胞在其進化過程中會選擇性高表達PD-L1，從而抑制T細胞功能，使其喪失對腫瘤細胞的殺傷能力，這就是典型的腫瘤免疫逃逸途徑之一。想要徹底遏制這一過程，就必須特異性阻斷PD-L1與PD-1的結合，重新激活T細胞，恢復後者的腫瘤殺傷作用，這也是正常化免疫治療的最佳途徑。所謂正常化免疫治療就是「打通」機體正常免疫系統的反應通路、重置腫瘤微環境（TME）免疫活動，而非一昧加強免疫功能，從而以最小的身體傷害遏制腫瘤進展。如何實現這一切呢？關鍵自然是找到靶標。

Siglec-15——新型T細胞活性調節劑

近年來已有不少相關靶標問世，極大地促進了腫瘤免疫治療的發展。陳列平教授團隊在先前研究的基礎上，構建了一個包含超過6500個人類基因的高通量功能篩選系統（TCAA），設計了一種人工抗原呈遞細胞系（aAPC），使用Jurkat T細胞來檢測靶基因的功能及其對T細胞活性的影響，並由穩定表達的由NF-κB或NFAT反應元件驅動的綠色熒光蛋白（GFP）報告候選基因的調節效果。研究人員通過驗證一些已經被報道的共刺激分子、凋亡相關基因或共抑制分子的功能證明了TCAA系統的準確性。

Siglec-15可作為TCAA的T細胞抑制因子

研究結果顯示，Siglec-15可持續地抑制T細胞活性，並有可能滿足正常化免疫治療的主要特徵。這是如何實現的呢？

他們發現，在大多數正常人體組織和各種免疫細胞亞群中Siglec-15mRNA只有極少量表達，但在巨噬細胞中可覓得其蹤跡。Siglec-15 的細胞外結構域（ECD）中含有免疫球蛋白可變區（IgV）和2型恆定區（IgC2）區，這與T細胞的B7基因家族有超過30％的同源性，這意味著Siglec-15有可能與B7家族成員共享免疫調節功能。

Siglec-15通過調節細胞生長抑制T細胞應答

小鼠實驗證明巨噬細胞上的Siglec-15可以抑制體內T細胞反應，其並不影響T細胞凋亡，而是通過調節細胞生長抑制T細胞的特異性應答。而且，Siglec-15基因敲除後並不會導致小鼠自身免疫疾病或其他癥狀，換言之，抑制Siglec-15是一條相對安全的抗癌途徑。

隨後，研究人員將腫瘤細胞接種到Siglec-15基因敲除小鼠體內，發現這些小鼠的腫瘤生長緩慢，生存期延長，CD8 T細胞，NK細胞的浸潤也相應增多。他們將抗Siglec-15單克隆抗體α-S15用在多種小鼠腫瘤模型中，發現α-S15可成功阻斷Siglec-15的免疫抑制作用，進而提高體內抗腫瘤免疫反應。這就證明了Siglec-15作為免疫治療新靶標的可行性！

α-S15對腫瘤細胞的作用

雖然目前Siglec-15抑製劑仍在臨床實驗中，但Siglec-15作為免疫治療靶點無疑為主流癌症免疫治療提供了不容忽視的助力，相信在不久的將來，通過更深入的機制研究、更廣泛的臨床探索，能夠讓腫瘤免疫療法開啟下一個新時代，讓攻克癌症不再是天方夜譚。

參考文獻：

Jun Wang,et al.Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy.Nature Medicine (2019) .

推薦內容

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！