《自然醫學》：意義直追PD-1通路！陳列平團隊又發現一個全新免疫抑制靶點，或可補齊PD-(L)1短板，臨床試驗已開展丨科學大發現

每次看到意義非凡的研究，本奇點糕都會心跳加快、手心冒汗。

這種心動的感覺已經好久都沒有了。

今天，著名期刊《自然·醫學》刊登了耶魯大學醫學院陳列平團隊的研究[1]，讓本糕又有了怦然心動的感覺，和想要動爪的衝動。

在這個研究中，王俊博士等研究人員報告了一個全新的、廣泛存在於多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。

讓人感到激動的是，這個Siglec-15可不是個簡單的免疫抑制分子，它的表達水平竟與PD-L1的表達是互斥的。簡單來說，對絕大多數腫瘤而言，有PD-L1高表達就沒有Siglec-15；有Siglec-15高表達就沒有PD-L1。

陳列平教授

這就意味著，那些對PD-1/PD-L1抗體不響應的腫瘤，Siglec-15抗體可能就是它們的剋星。

Siglec-15抗體的抗癌作用可能是PD-1/PD-L1抗體互補的，而不是PD-1/PD-L1抗體的另一個翻版。

更重要的是，第一個人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究（NCT03665285）已經在2018年底招募患者了[2]。

臨床試驗招募頁面

近年來，靶向腫瘤微環境免疫抑制的免疫療法已經在癌症治療上取得不小的成功，其中最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑製劑[3-5]。

儘管如此，科學家也注意到，PD-1/PD-L1抗體只對少於40%的實體瘤有作用[6-8]，尋找能彌補PD-1/PD-L1抗體不足的新靶點迫在眉睫。

很多的研究都證明，這樣的靶點應該是廣泛存在的。腫瘤微環境中除了PD-L1高表達之外，缺少殺傷性T細胞、調節性T細胞積累、腫瘤相關巨噬細胞和髓源性抑制細胞的聚集，以及抑制性分子、細胞因子、代謝產物的上調，免疫刺激分子的下調等[9，10]，都能成為解決免疫抑制的新靶點。

不過，有個問題是，上述的許多機制缺乏腫瘤微環境特異性，靶向這些途徑可能會導致免疫系統的廣泛激活，最終導致自身免疫疾病[4，11]。

複雜的腫瘤微環境

為了在體外篩選到調節T細胞活性的細胞表面分子，研究人員首先構建了一個高通量篩選平台（genome-scale T cell activity array, TCAA）。這個TCAA包含了超過6500個人類基因，涵蓋了90%的跨膜蛋白。

平台搭建完成之後，研究人員首先用之前已經發現的T細胞激活或抑制蛋白，證實了這個系統的可靠性沒問題。然後開始大規模的篩選工作，發現Siglec-15這個跨膜蛋白可以持續抑制T細胞的活性，並且表現出了滿足正常化癌症免疫治療的主要特徵[12]。因此，研究人員決定從這個蛋白入手試試看。

篩選平台示意圖

這第一步，就是分析它的分布。分析各種細胞的RNA表達情況，研究人員發現，Siglec-15在絕大多數人體正常組織和各種免疫細胞亞群中的表達很少，但巨噬細胞是個例外。

同時，研究人員還利用TCGA資料庫的數據，做了個Meta分析。他們發現，在人體多種腫瘤中，Siglec-15的mRNA表達量都是升高的。例如：腸癌、子宮內膜樣癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、肺癌和肝癌等等。

為了進一步確認，研究人員還找到了241個人體非小細胞肺癌腫瘤組織樣本，做了免疫組化分析。結果，他們在腫瘤細胞、腫瘤相關的基質細胞，以及腫瘤相關的髓系細胞上發現了Siglec-15的身影。

更有意義的是，研究人員發現PD-L1的表達與Siglec-15的表達之間沒有相關性，只有3.2%的組織中兩者均存在。這暗示，二者之間可能是互斥的關係，靶向Siglec-15的藥物，有可能恰好是PD-1/PD-L1抗體的有力補充。

Siglec-15的這種分布特點讓它具備了PD-1/PD-L1一樣的優點，是個屬於腫瘤微環境的選擇性靶點。小鼠體內敲除Siglec-15基因沒有引發自身免疫疾病，也證實了這一點。

Siglec-15抗體α-S15在小鼠模型上抑制腫瘤生長效果與PD-1抗體持平

二者聯合效果更贊

隨後研究人員分別在Siglec-15敲除的小鼠身上，以及使用Siglec-15抗體α-S15阻斷的方法，證明抑制Siglec-15的表達或者活性，可以提高小鼠抵抗多種腫瘤的能力。

通過分析，研究人員發現阻斷Siglec-15之後，腫瘤中的CD8陽性T細胞和自然殺傷細胞顯著增加，而Treg、CD4陽性的T細胞，以及自然殺傷T細胞和B細胞沒有增加。還有一些免疫抑制細胞有所減少。而且，CD8陽性T細胞的IFN-γ等細胞因子的產生能力也顯著提升。

如果用特異性抗體去除CD8陽性T細胞的話，那麼阻斷Siglec-15對腫瘤的生長就不會有任何影響了。

以上數據證明，阻斷Siglec-15可以讓腫瘤微環境的免疫正常化，且不會引起嚴重的自身免疫反應。

最後，我們真的是非常期待人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究取得成功，讓那些對PD-1/PD-L1抗體不響應的患者，有一個好的選擇。

編輯神叨叨

讚美的話好像已經說盡了

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參考資料：

[1].Jun Wang, Jingwei Sun, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy.[J]. Nature Medicine, 2019. DOI：10.1038/s41591-019-0374-x

[2].https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665285?term=03665285&rank=1

[3].Dong H, Strome S E, Salomao D R, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion.[J]. Nature Medicine, 2002, 8(8): 793-800. DOI：10.1038/nm730

[4].Chen L, Han X. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(9): 3384-3391. DOI：10.1172/JCI80011

[5].Zou W, Wolchok J D, Chen L, et al. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(328). DOI：10.1126/scitranslmed.aad7118

[6].Taube J M, Anders R A, Young G D, et al. Colocalization of Inflammatory Response with B7-H1 Expression in Human Melanocytic Lesions Supports an Adaptive Resistance Mechanism of Immune Escape[J]. Science Translational Medicine, 2012, 4(127). DOI：10.1126/scitranslmed.3003689

[7].Radvanyi L, Pilonthomas S, Peng W, et al. Antagonist Antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the Treatment of Advanced Human Cancer-Letter[J]. Clinical Cancer Research, 2013, 19(19): 5541-5541. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-13-1054

[8].Zhang Y, Chen L. Classification of advanced human cancers based on tumor immunity in the MicroEnvironment (TIME) for cancer immunotherapy[J]. JAMA oncology, 2016, 2(11): 1403-1404. DOI：10.1001/jamaoncol.2016.2450

[9].Gajewski T F, Schreiber H, Fu Y, et al. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment[J]. Nature Immunology, 2013, 14(10): 1014-1022. DOI：10.1038/ni.2703

[10].Mittal D, Gubin M M, Schreiber R D, et al. New insights into cancer immunoediting and its three component phases-elimination, equilibrium and escape[J]. Current Opinion in Immunology, 2014, 27(1): 16-25. DOI：10.1016/j.coi.2014.01.004

[11].Gangadhar T C, Vonderheide R H. Mitigating the toxic effects of anticancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(2): 91-99. DOI：10.1038/nrclinonc.2013.245

[12].Sanmamed M F, Chen L. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization[J]. Cell, 2018, 175(2): 313-326. DOI：10.1016/j.cell.2018.09.035

本文作者 | BioTalker

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