腸道能操控人腦嗎？
圖源：Seung-Hwan OH
Tobiko
Quiet Inlet
Food/Christian Fennesz
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利維坦按：直覺上，我們很難相信腸道中的微生物能夠影響我們的思想/心理。但如果繼續深想一層邏輯——我們的整具身體是一個無時無刻不在聯動的系統，一方面這個系統通過呼吸、進食、排泄等系列生理活動與外界環境保持緊密的交互，而另一方面，系統內部則通過激素、電信號等載體實現信息的流通。大腦，作為整個系統中不可或缺的一塊肉，毫無疑問也會受到整個系統狀態的影響。
就腸道而言，大腦、腸道、腸道內微生物共同形成了一個腦-腸-菌軸系統。在這個系統里，信號的傳導是雙向的，即：大腦可以通過下行傳導信息來影響腸胃乃至微生物的狀態，而微生物也可以憑藉自身的生物特性向大腦傳遞信息。因此，微生物能夠影響大腦一點都不奇怪。當我們談論「自我意識」的時候，大腦並非孤軍奮戰。
文/David Robson
譯/澤木直保
校對/何里活
原文/www.bbc.com/future/story/20190218-how-the-bacteria-inside-you-could-affect-your-mental-health
本文基於創作共同協議（BY-NC），由澤木直保在利維坦發布
文章僅為作者觀點，未必代表利維坦立場
早在100年前，一些零星的研究就發現心理狀態似乎與飲食有關。今天人們已經確信，心中感受與腹中食物之所以有關聯，發揮關鍵作用的正是人體內的細菌。
通常來說，如果要尋找抑鬱的源頭，想要從病人的腸胃裡找到病因聽起來不是什麼靠譜的主意。但是在20世紀初，一位名叫喬治·波特·菲利普斯（George Porter Phillips）的醫生卻相信自己的這一直覺。
《憂鬱症》，弗里德里克·桑德斯（Frederick Sandys）。圖源：Creative Commons CC-BY-NC-ND
當年，菲利普斯在倫敦那家聲名狼藉的貝特萊姆皇家醫院（Bethlem Royal Hospital）查看一個個病房的時候，他注意到那些患有憂鬱症（Melancholia，譯者註：此處憂鬱症的概念源起於歐洲古代，直至十九世紀被普遍採用。「憂鬱症」曾經特指一種精神疾病，其癥狀為情緒低落、人體活動異常、營養機能異常。隨著20世紀精神分析學說的出現，「抑鬱症」的概念被提出）的病人往往忍受著嚴重的便秘，還伴隨著「新陳代謝普遍受阻」的一些癥狀——比如脆甲症、頭髮乾枯、面色蠟黃。
對此，正常的假設可能是心理上的萎靡不振導致了上述生理癥狀，但是菲利普斯卻懷疑這個因果關係是否恰好被搞反了。如果治療腸胃不適能緩解病人的憂鬱症呢？
為了解開疑慮，他給一些病人調整了飲食，除了魚肉以外減少所有其他肉類的攝入。同時他還給這部分病人提供一種俄羅斯北高加索地區的傳統發酵乳飲料，開菲爾（Kefir），其中的乳酸菌在當時已經被確定是一種可以促進消化的微生物。
神奇的是，這一療法很有效。在接受了菲利普斯特殊治療的18名病例中，有11人徹底痊癒，另外2人有顯著改善——這可以被視為一個證據，或多或少證明我們的腸道微生物可以對心理健康產生有力的影響。
（www.cambridge.org/core/journals/journal-of-mental-science/article/treatment-of-melancholia-by-the-lactic-acid-bacillus/8FFA58CD6E82E8F015379F1D30552CD4）
在「BBC未來」欄目的「微生物與我」系列專題中，我們已經藉助現代科技手段檢驗了關於腸道微生物對人體有益或有害的各種學說——但是即使在今天，想證明腸道微生物與心理健康的關係還是相當困難。想想看，這些腸道中微小的拾荒者，以我們的消化物殘渣為生，它們又如何能影響大腦呢？
在那些有關腸道微生物的學說中，一些所謂的「發現」已經被證明是過分誇大的。但是，在菲利普斯最初的醫療試驗之後的100年間，腸道與大腦之間微妙的關係被證明是越來越靠譜了。「在我看來，微生物可以影響心理健康是無需懷疑的，」簡·阿利森·福斯特（Jane Allyson Foster）如是說，她所領導的加拿大麥克馬斯特大學的實驗室正是這一領域的研究先驅。「這一領域潛能很大，我們很可能發現全新的療法，或者推進精準醫療（Precision Medicine）。」
福斯特強調說，不健康的腸道環境只是眾多心理病因之一，換句話說，並不是所有的精神疾病患者都會在接受「精神益生菌（Psychobiotic）」療法後有顯著改善。不過，對於那些遭受腸道微生物環境嚴重失衡的病人來說，這種新療法也許就是雪中送炭了。
在一項20世紀早期的研究中，發酵飲品開菲爾大幅改善了一些抑鬱症者的狀態。圖源：Medical News Today
包括菲利普斯的成功治療案例在內，儘管早期的試驗曾經取得一些成功，但是在整個20世紀的絕大多數歲月中，腸道能影響心理的這一主張並無人問津，在過去的20年間，它才漸漸重新浮出水面。
與此相關的現代實驗中，其中最引入注目的一項來自2004年的日本九州大學。
（physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/jphysiol.2004.063388）
這一研究小組最早培育並論證了「無菌」小鼠的特性——這些實驗室老鼠在消毒環境中培育，因此無論其體內還是生存環境中都沒有細菌——而相比普通小鼠，它們的皮質酮與促腎上腺皮質激素的分泌有著更大的波動性，這兩類激素都已知是對於心理壓力水平有影響的激素。這一研究指出，普通小鼠複雜而健康的腸道微生物環境通過某種方式平衡了各項激素。
「令人驚奇的是，
那些帶有『可致郁』微生物群的動物，
真的表現出了抑鬱行為。」
圖源：Sacred Matters Magazine
在後續的實驗中，研究人員給一組「無菌」小鼠服用了含有乳酸菌的食物——也就是菲利普斯曾經讓憂鬱症患者攝入的「有益」微生物。與那些從未接觸過無菌環境的正常小鼠相比，「乳酸菌組」小鼠的種種行為還是表現出更高的壓力水平，但是相對於那些「無菌」小鼠來說，「乳酸菌組」小鼠的壓力水平明顯低得多。
甚至有跡象表明，抑鬱是可以跨物種「傳染」的——從人類到老鼠——而媒介就是腸道微生物。
（www.nature.com/articles/mp201644）
在中國重慶的另一項研究中，研究人員從重度抑鬱症患者的腸道微生物中取出細菌樣品，並將其植入無菌培育的小鼠體內。隨後，這些小鼠在一項強迫游泳測試中更容易放棄——這一行為通常被認為與抑鬱症的缺乏活力、絕望兩項癥狀相類似。另外，這一組小鼠在迷宮測試中不願花時間向迷宮深處探索，而是蜷縮在起始位置，對它們來說這裡也是更安全的位置。
「令人驚奇的是，那些帶有『可致郁』微生物群的動物，真的表現出了抑鬱行為，」來自美國紐約州立大學上州醫科大學的胡里奧·利西諾（Julio Licinio）說，他也是該項研究的共同作者。「如果你改變了它們體內的細菌平衡，你也就改變了它們的行為。」
當研究人員給一些無菌環境培育的小鼠植入益生菌後，這些小鼠的行為活動表明其壓力明顯降低。圖源：Science Magazine
基於上述這些動物實驗，我們得出的結論確實有限——但不要小看這些結論，因為它們得到了流行病學研究的支持，而且是基於大量對於人類參與者的研究（最近的一項研究成果於2019年2月4日發表於《自然》雜誌）。這些研究表明，腸道微生物群的不同狀態與多種心理疾病呈現高度相關性，包括抑鬱與焦慮。
造成這一結果的元兇並不是特定的某一種微生物，正相反，不同種類微生物之間的微妙平衡才是問題的關鍵。比起那些心理健康人群的腸道微生物狀態，那些抑鬱、焦慮人群的腸道微生物明顯缺乏多樣性。
令人吃驚的是，利西諾最近的一項研究論文指出，精神分裂症也與貧乏的腸道微生物群有關，當病患體內取出的微生物樣本被植入無菌環境培育的老鼠體內，似乎導致大腦活動突然出現了一些特徵，恰恰是精神分裂症的癥狀。
（advances.sciencemag.org/content/5/2/eaau8317）
微生物影響宿主的多種途徑
這些影響可能是通過多種途徑產生作用的。
某些腸道微生物可以起到保護腸壁組織的作用——協助維繫腸黏膜，阻止腸道內殘渣進入血液循環系統。如果沒有這一層防護，你可能會患上漏腸綜合征（Leaky Gut Syndrome），促使體內生成促炎性細胞因子（Pro-inflammatory Cytokines），其作用是增強發炎部位的血流，調節身體的免疫反應。
（www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306453012001291?via%3Dihub）
雖然這一系列身體反應對於抵抗炎症非常有效，但這些細胞因子同時也會導致心情低落以及嗜睡。這就是為什麼我們在生病的時候總是覺得困——在短期內，這一身體反應可以幫助我們保存體力，應對感染。但是如果長期如此，它有可能導致抑鬱。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2740752/）
心理壓力可以加劇炎症，
而這又將影響我們腸道內的微生物平衡。
圖源：X技術
腸道微生物還能影響我們的消化及新陳代謝功能，特別是對於一些重要的神經遞質的消化和代謝，比如血清素和多巴胺。我們的腸道菌群（Gut Flora）甚至擁有一條直達大腦的交流通道，迷走神經（Vagus Nerve）。在腸壁附近有著迷走神經的受體，其作用是可以隨時感知消化狀況。而腸道中的微生物可以藉此釋放化學信號，改變迷走神經中原本傳遞的信號——其結果可能是改變大腦活動。「在腸道的局部環境中，細菌有大量機會和宿主的各種系統進行交流，包括神經系統，」福斯特說，「這一地帶的活躍與相互影響的程度非常高。」
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4662178/）
這些渠道並非單行道，大腦活動同樣可以影響腸道菌群的構成。心理壓力可以加劇炎症， 而這又將影響我們腸道內的微生物平衡。這就像一個因果循環的圓圈。
（onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/bies.201800027）
微生物影響宿主的新途徑
福斯特說，在這一領域的研究正在不斷提速，不僅有大學中的科學家，也有商業公司參與其中，如今的學術會議、成果研討「常見到有點爛大街了。」
所有這些研究者的最終目標，是期望他們的發現可以促成針對某些疾病的特效療法，比如抑鬱症。
目前的抗抑鬱藥物的核心目標是改變大腦中特定化學物的平衡，比如5-羥色胺（Serotonin），但這些藥物並非對所有患者都有效：拋開安慰劑效應的影響，每10位病例中，只有2人在服用抗抑鬱藥物後出現改善跡象。儘管認知行為療法（Cognitive Behavioural Therapy）的確給很多病患帶來幫助，但這種治療仍然不得要領。其結果是很多病患仍然處於困境中，苦求特效治療而不得，對於他們來說，從腸道菌群到大腦活動的這條通道也許蘊藏著最有希望的療法。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK361016/）
目前的抗抑鬱藥物的核心目標是改變大腦中特定化學物的平衡，比如5-羥色胺……然而每10名服用抗抑鬱藥物的病患，只有2人確實出現了改善的跡象。圖源：PLOS Medicine
除了藥物以外，人們也在不斷嘗試——比如菲利普斯在1910年的研究——向病患提供開菲爾一類的發酵飲料，也許能增加腸道環境中的益生菌，或者增加可溶性纖維比如益生元（Prebiotics），同樣被認為是能夠激發並改善腸道菌群的物質，但不幸的是，這類研究總是規模很小，參與者人數有限，而且成果也並不一致。在一些研究中，這類干預措施成功減輕了患者的癥狀，但是在另一些實驗中，這些治療的結果與安慰劑效果並無區別。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25449699）
（doi.org/10.1080/1028415X.2018.1544332）
福斯特認為，其原因之一，是因為失敗的研究並沒有找到那些最能從這種療法中收益的病患。畢竟導致抑鬱的原因很多，對於一些病患來說支離破碎的腸道菌群也許是抑鬱或焦慮的根本原因，但對於另一些人來說，誘因可能就大不相同。因此，發酵乳飲料也很難給他們的癥狀帶來多大改觀。
然而更複雜的問題在於，每個人體內的微生物環境都是獨一無二的——因此任何針對腸道菌群的治療都應該考慮到這些個體差異。確切地說，對比任意兩個人的微生物構成狀態，只有大約10%是重疊的。
因此，福斯特認為我們應該找到更精妙的手段來應對每一位病患的治療。「在這一點上，從腸道菌群到大腦活動的這條通道可以幫到我們，這也是精準醫療的範疇。」福斯特認為，希望在於「標記出每個人的『生理類型』，或者通過相似的癥狀找到生理狀況與之相似的一類人。」比如，一名醫生可能在選擇具體治療方法之前，需要先檢查病患具體的發炎程度。
在西班牙的一項研究中，
經過每四年一次的體檢發現，
那些堅持傳統地中海式飲食的人群，
被診斷出抑鬱的人數只有其他人群的一半。
圖源：BBC
利西諾同樣也樂觀但不失謹慎地認為，未來的研究終將幫助人們發現某種療法，更好地利用從腸道菌群到大腦活動的這條通道。他認為目前抗抑鬱藥物存在著巨大的副作用，而這已經限制了藥物治療的新進展——未來的研究也許可以打破這一僵局。他說，「如果你不是在篡改大腦，那即使你會面臨一些副作用，也不會有太大的問題。」
吃得像個義大利人
目前人們對於腸道菌群能影響大腦活動的理解還有限，這一發現至少給健康的平衡飲食論增加更多理論支持，而這樣的好習慣如今被證明是可以預防心理疾病的，比如抑鬱症。
（www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193152441630264X#bib136）
很多研究都在反覆確認什麼是「地中海式飲食」——它是個統一代名詞，泛指任何以蔬菜、水果、堅果、海鮮、不飽和脂肪、植物油為主的，並且減少攝入精製糖和紅肉的飲食方式。（這當然只是粗略的概括，畢竟在歐洲南部對於具體哪種食物多吃，哪種少吃還有各種各樣的習慣。）在西班牙的一項研究中，經過每四年一次的體檢發現，那些堅持傳統地中海式飲食的人群，被診斷出抑鬱的人數只有其他人群的一半。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805699）
包括各種水果蔬菜健康油脂和極少的預處理食物，人們普遍相信這類地中海式飲食對身體有著巨大益處。圖源：My Greek Dish
「已經有大量數據表明，營養結構與心理健康高度相關，」來自澳大利亞迪肯大學的營養學與精神病學專家費利斯·賈卡（Felice Jacka）如是說，他還著有一本《改善大腦：心理健康食譜》（Brain Changer: The Good Mental Health Diet）。儘管潛在的影響機制很複雜，但地中海式飲食已經被證實可以提高腸道內微生物環境的多樣性，還能降低某些負面生理變化的可能性，比如同樣有可能引發抑鬱症的慢性炎症。
（gut.bmj.com/content/65/11/1812.short）
距離菲利普斯在貝特萊姆皇家醫院進行的試驗已經過去了一個多世紀，針對抑鬱症的特效藥仍然難以找尋——然而對於那些希望心理狀態更健康更快樂的人來說，至少可以從一個更健康的腸胃開始。
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