山東大學武大雷教授課題組研究成果在Nature Chemical Biology發表

2月25日，山東大學微生物技術國家重點實驗室武大雷教授課題組和牛津大學Fraydoon Rastinejad教授課題組等合作在Nature Chemical Biology（《自然-化學生物學》IF：13.843）上在線發表了題為「Bidirectional modulation of HIF-2 activity through chemical ligands」的研究論文。本論文以山東大學為第一完成單位，武大雷教授和Rastinejad教授為共同通訊作者。

缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）是人體內一類重要的轉錄因子，可以調節與紅細胞生成、血管新生以及無氧代謝相關的一系列基因轉錄，與癌症和貧血等多種疾病緊密相關。具有轉錄活性的HIF蛋白複合體由HIF-α和ARNT（即HIF-1β）兩個亞基組成，而HIF-α蛋白有三種亞型，其中HIF-2α的過表達和活化是導致腎透明細胞癌的主要原因。目前直接作用於HIF-2α的小分子拮抗劑PT2385（及其類似物PT2977）已經進入治療腎透明細胞癌的二期臨床試驗，通過阻斷HIF-2α與二聚夥伴ARNT的結合發揮抑制作用，但其具體的分子機理尚不清楚。

另一方面，由於腎臟是產生促紅細胞生成素（eythropoietin，EPO）的主要器官，慢性腎病病人常會因為EPO分泌不足而產生貧血癥狀。除了目前臨床上廣泛應用的人重組EPO蛋白，脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase domain, PHD）的多種小分子抑製劑也對腎性貧血展現出良好治療效果。體內HIF-2α的蛋白降解依賴於PHD對它的羥基化，因此這些抑製劑可以間接提高HIF-2α的蛋白水平和轉錄活性，增強下游基因EPO的表達。但HIF-2α是否可被化合物直接激活、作為治療貧血和缺血性疾病的潛在新靶標還未見報道。

該研究通過體外化合物篩選首次發現了直接結合HIF-2α蛋白的小分子激動劑。跟拮抗劑相似，這類激動劑也結合在HIF-2α蛋白的同一個結構域中，但卻導致二聚界面處不同的變構效應。利用蛋白-化合物共晶、氫氘交換質譜等技術手段，該研究揭示了拮抗劑和激動劑如何分別改變HIF-2α二聚界面處的不同氨基酸殘基的構象，影響二聚體穩定性並雙向調節其轉錄活性的分子機理（詳見上圖），為設計和發現活性更好的HIF-2α靶向小分子指明了方向，也初步證明HIF-2α蛋白有望作為治療癌症（拮抗劑）和貧血性疾病（激動劑）的雙面靶標。

該研究得到了山東大學齊魯青年學者項目、微生物技術國家重點實驗室和國家自然科學基金等的支持。

中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平台上，發表和介紹國內外原創的科研成果。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！