幽門螺桿菌感染合併代謝綜合征＝消化系統腫瘤的「加速度」？

前

言

既往諸多研究報道了幽門螺桿菌（Hp）感染在代謝綜合征（MetS）相關疾病中的意義，包括胃和十二指腸潰瘍、心腦血管疾病和中樞神經系統退行性紊亂和非酒精性脂肪性肝病。上周我們也分享了關於Hp感染增加糖尿病和代謝綜合征風險的文章，那麼這一周，我們繼續這個話題，看一看合併代謝綜合征是否會進一步增加Hp感染者的消化系統腫瘤風險。

背景

越來越多的證據表明Hp感染不僅是胃癌的致癌因子，其在結直腸腫瘤和食管腫瘤的發展中也具有潛在的病因作用。另有研究表明胰島素抵抗是MetS的主要潛在機制，Hp感染通過尚未完全闡明的機製成為胰島素抵抗的促進因素。同樣諸多證據表明，Hp感染和胰島素抵抗及MetS之間存在潛在關聯。而胰島素抵抗和高胰島素血症可能參與消化系統腫瘤發生。那麼Hp感染合併MetS的結果會不會出現疊加效應，進一步增加消化系統腫瘤的風險呢？

對「胃食管反流病-Barrett食管-食管腺癌」演進過程的潛在影響

諸多文獻提供了關於Hp和食管腺癌之間的負相關或不確定數據。但Hp感染和胃食管反流病或Barrett食管之間呈現正相關性，與食管腺癌卻相反，這似乎是一個悖論。同樣，Hp感染在胃癌和結直腸癌的進展中有一定促進作用，但對食管腺癌沒有類似作用，似乎也不符合常理。有證據支持Hp感染在胃食管反流病-Barrett食管-異型增生-食管腺癌整個演進過程中起到了一定的作用，至少在某些人群中已有體現。

Hp感染可能通過幾種機制參與胃食管反流病的病理過程：

刺激產生的細胞因子和一氧化氮干擾食管下括約肌；

細菌產物直接損傷食管黏膜；

增加前列腺素釋放，使傳入神經敏感並降低食管下括約肌壓力；

胃泌素刺激引起的酸度增加，加重胃食管反流病。

而Barrett食管是一種長期存在的胃食管反流病併發症，是食管腺癌癌前良性病變，諸多研究顯示Hp感染對Barrett食管的影響因地理位置而異。同樣有證據表明MetS可能是胃食管反流病的風險因素，而胃食管反流病患者可能通過治療MetS而受益。

流行病學研究和薈萃分析顯示，肥胖會誘發炎症（特別是腹部、內臟肥胖）並導致MetS，從而成為胃食管反流病、Barrett食管和食管腺癌的間接風險因素。另有證據表明，肥胖通過上消化道炎症和脂肪組織之間的細胞因子介導的交叉作用，增強兩個組織的免疫應答，加速Hp相關的上消化道致癌作用。

高胰島素血症和胰島素抵抗可能在胃食管反流病-Barrett食管-異型增生-食管腺癌演進中起到附加促進作用，並且Hp感染可引發胰島素抵抗以及其他MetS指標改變，這可能進一步促進某些種族群體中胃食管反流病-Barrett食管-食管腺癌的演進過程，因此推測根除Hp可能會抑制這一致癌過程。

目前數據僅能夠幫助提出相關假設，並不足以表明Hp感染合併MetS在胃食管反流病-Barrett食管-食管腺癌的病理演進過程中存在的因果關係，因此仍需要深入研究進一步闡明。

對「慢性活動性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌」演進過程的潛在影響

胃癌發生的演進過程最初由Hp和（或）環境因素引起的炎症過程（衛生條件差、生活水平差，新鮮水果和蔬菜攝入少，腌制食品及高鹽飲食攝入多，吸煙等），可導致慢性活動性胃炎和胃萎縮的發展，其次是腸上皮化生、異型增生，最終導致早期和晚期胃癌。最近關於Hp和胃以及十二指腸潰瘍患者中Mets的比例顯著增加的數據或許表明Hp感染相關的慢性炎症過程可能影響代謝穩態。考慮到上述數據，我們可以提出Hp感染合併MetS可能至少在某些亞群中推動胃癌的演進過程，但仍需要更多研究來闡明。

研究表明，合併MetS的胃部異型增生可能是胃癌的重要預後因素，控制這類患者的MetS可以改善胃癌的治療效果。最新證據揭示了MetS對胃癌死亡率的潛在影響：伴有MetS的胃癌患者的中位生存時間明顯短於無MetS的胃癌患者，並且術前合併MetS胃癌患者的死亡風險增加2.3倍。胰島素耐受可降低患者的免疫力和組織修復能力，減少傷口癒合，增加併發症和死亡率，因此也是影響胃癌患者術後恢復的重要因素之一。

另有研究表明，高血糖和高複合MetS評分僅與女性胃癌風險增加有關。也有研究提示了非酒精性脂肪性肝病與胃癌之間可能存在直接的相關關係。此外，Hp感染導致的胃癌疾病負擔與多種嚴重的MetS相關，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和缺血性卒中等。

對「結腸上皮炎症-結直腸腺瘤-異型增生-結直腸癌」演進過程的潛在影響

胃癌發生時，結直腸癌的風險顯著增加，特別是在MetS患者中，強烈建議對伴有MetS的胃癌患者進行結直腸癌同步篩查。

大多數已發表的研究支持了Hp感染與結直腸腫瘤之間的關聯，特別是Hp感染誘導的慢性萎縮性胃炎增加結直腸腫瘤的風險，以及合併MetS會增加結直腸癌發病率和死亡率。此外，相關數據表明合併MetS的Hp感染可進一步增加結直腸腫瘤風險。

Kim TJ等的一項大規模橫斷面研究也支持Hp感染和MetS參數與結直腸腫瘤之間的關聯。研究表明，與Hp感染陰性的參與者相比，Hp感染血清陽性的參與者出現更高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及胰島素抵抗程度，以及更低的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。Hu KC等的另一項大規模研究表明高血糖合併Hp感染是結直腸腺瘤和頸動脈斑塊形成的風險因素，因此在結直腸癌高發區域進行糖尿病控制和Hp根除十分必要。類似的結果在Hu KC等的另一項大規模研究中也有體現。研究提出，Hp感染合併糖基化血紅蛋白（HbA1c）升高與結腸腺瘤的風險增加相關。HbA1c是血糖控制的既定標誌物，高HbA1c與結直腸腺瘤獨立相關。

此外，由於與胰島素抵抗密切相關的嚴重非酒精性脂肪性肝病可促進結腸腫瘤發生，並且非酒精性脂肪性肝病和MetS都具有結直腸癌發展累加效應，Hp感染根除可以抑制結直腸癌發展和（或）進展。 因此，臨床醫生應該意識到Hp相關非酒精性脂肪性肝病以及合併MetS患者結直腸癌風險會增加。此外，鑒於MetS和吸煙顯著影響晚期結直腸腫瘤的患病率和男性篩查試驗的診斷率，Hp感染合併MetS與結腸癌發生的相關性可能證明在以上提及的人群以及其他MetS相關的高風險組人群中開展早期結直腸癌篩查計劃是合理的。

由此得出的防癌建議以及未來可能的癌症預防研究方向

鑒於以上數據，我們可以思考一些關於預防消化系統腫瘤發生的實際問題：

胃癌發病率的穩定下降可能與衛生標準、更好的營養和Hp根除有關，這些相關因素可用作胃癌一級預防策略。

由於Hp感染相關的MetS與結直腸癌之間潛在的病因學聯繫，Hp感染根除與生活方式干預相結合可能有效預防結直腸癌。例如，對於合併MetS的Hp感染者，尤其是有結直腸癌家族史的個體，除了進行Hp根除外，應避免大量攝入紅肉或加工肉類、酒精飲料，減少不健康的飲食/營養行為，避免超重/肥胖。

早有數據表明西方飲食模式、MetS相關肥胖、低血清脂聯素水平以及高血清胰島素水平、體重增加、久坐不動的生活方式和炎性細胞因子與惡性腫瘤的發生率和複發率增加相關。具體而言，由於MetS相關肥胖與包括食管、胃和結腸在內的多種惡性腫瘤風險增加有關，因此深入了解MetS和肥胖相關癌症的分子機制和細胞機制對於開發潛在的預防性治療方法至關重要。

最近的研究讓我們更好地理解了肥胖、脂聯素、胰島素抵抗、炎症和肥胖與癌症之間的聯繫。儘管如此，與基本機制相關的幾個方面仍有待充分闡明。值得注意的是，Hp感染與炎症性疾病和消化系統腫瘤轉化的發展密切相關。另外，始終保持適宜的體重是預防癌症最重要的方式之一，個人和總體人群行為的改變或許可以有效降低全球的肥胖和癌症的比例。

代謝手術或減重手術可以幫助患者持續減輕體重，因此通過手術預防腫瘤的代謝機制或可加深我們對Hp感染相關的MetS與癌症之間內在聯繫的了解，並提供控制腫瘤生長的新型策略。另有研究發現了有趣的結論：減重手術前進行Hp根除可以減少大多數無癥狀的Hp感染肥胖患者術後併發症的發生率。

此外，對於血糖水平和其他MetS的早期檢測和干預或許可成為結腸癌的預防策略。長期他汀類藥物的使用顯著降低了消化系統惡性腫瘤的發病率，且伴隨著預後的改善。研究結果提示，除了預防結直腸癌以及延長患有2型糖尿病的結直腸癌患者的生存期外，二甲雙胍對胃癌和食管癌也具有一定的化學預防作用。脂聯素參與MetS相關癌症的發生機制，包括胃癌和結腸癌，因此其抑製劑可能是預防癌症生長的潛在治療策略。最後，運動可有效降低與Barrett食管相關的食管腺癌風險，中等強度的有氧運動和阻力運動會對腰圍和食管腺癌的其他風險因素產生有益影響。

總之，Hp感染合併MetS可能參與食管腺癌、胃癌和結直腸癌的發展，通過根除Hp感染可能抑制這些癌症的發生。這一結論至少在一些亞組人群中已獲得數據支持，但需要進一步的研究來最終證實。

翻譯編輯自：Kountouras J, Polyzos SA, Doulberis M, et al. Potential impact of Helicobacter pylori-related metabolic syndrome on upper and lower gastrointestinal tract oncogenesis. Metabolism. 2018 Oct;87:18-24. doi: 10.1016/j.metabol.2018.06.008. Epub 2018 Jun 21

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