胃癌靶向葯的研究進展

胃癌作為全球高發腫瘤，其治療進展備受關注。傳統的外科手術和化療具有一定的局限性，胃癌細胞微環境的複雜性及基因的不穩定性導致許多靶向藥物療效受限，使治療不能長久維持，因此發現新的治療需求十分迫切。曲妥珠單抗，Ramucirumab（分別為HER2和VEGFR2靶點）和阿帕替尼是目前批准的靶向治療藥物。大多數胃癌分子的臨床研究III期皆以失敗告終，本文主要綜述近年來胃癌靶向藥物治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，評價藥物的有效性及安全性，探索胃癌靶向治療的崎嶇之路。

胃癌是已知的全球第五大常見癌症，也是目前世界上僅次於肺癌和肝癌的第三大癌症相關性死亡原因[1]。胃癌發病有很強的地理分布特徵，東亞、東歐、中歐、南美和西亞地區是常見高發地區。亞洲地區（尤其是中國、韓國和日本）的胃癌發病率和死亡率呈逐年上升趨勢並且明顯高於歐美等國家。

在我國，根據國家癌症中心發布了最新一期的全國癌症2018年最新數據統計，截至2017年8月30日，全國腫瘤登記中心共收集到全國31個省、自治區、直轄市的449個登記處提交的2014年腫瘤登記資料。全國惡性腫瘤估計新發病例數380.4萬例（男性211.4萬例，佔比55.57%；女性169.0萬例，佔比44.43%）僅次於肺癌與肝癌。

圖一：全國發病率前十位的癌症

圖二：全國死亡率前十位的癌症

數據顯示，在我國，胃癌的發病率男性高於女性（如圖一：），發病率位於第二。但其死亡率男性略低於女性（圖二），發病率位於第三。

胃癌的致死率在癌症中位列三甲，全球5年生存率僅10%，不同國家的胃癌5年生存率（如圖三），中國和美國的癌症治療有差距，但在胃癌患者的5年生存率都只有20%。日本胃癌的5年生存率可以達到80%，簡直甩了其他國家好幾條街。為何日本的胃癌治療能如此逆天？其實日本對付胃癌的武功秘籍，就是全民早篩查，口號是「越早發現、越好治療」。中國一直是世界上的「胃癌大國」，每年新發病例約68萬例，佔全球一半，由於缺乏成熟的早期篩查體系，且早期胃癌癥狀不典型，中國早期胃癌的發現率仍然較低，大多數胃癌患者就診時已為晚期，這些患者預後差，對於手術複發轉移的患者和晚期患者，我們需要進行化療、靶向治療和免疫治療。藥物治療在胃癌的治療過程中發揮著重要作用，也是胃癌綜合治療中必不可少的重要組成部分。

圖三：不同國家的胃癌5年生存率

胃癌是一種異質性很強的腫瘤，不同類型胃癌的遺傳學背景不同。 傳統的Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型等病理組織分型已不能滿足臨床需求，TCGA將胃腺癌分為EBV感染型、微衛星不穩定型、基因組穩定型、染色體不穩定型這四種分子分型，將為胃癌的分子分型和靶向、免疫治療等轉化研究提供依據，目前針對胃癌靶點主要有Her2、EGFR、VEGF、VEGFR-2、PIK3、Akt、mTOR、FGFR2、MET等當前靶向藥物研究的熱門信號通路(如圖三)，收集國內外近期相關文獻，歸納總結了目前胃癌靶向治療相關臨床研究，總體成功的少，失敗的多（如表1）。

圖四：胃癌研究的熱門信號通路

圖片來源：參考文獻

[2]

表1：近年晚期胃癌靶向治療臨床研究匯總

1

表皮生長因子受體家族信號通路

HER受體家族由4個結構相近的受體酪氨酸激酶蛋白成員組成，分別稱ErbB-1（EGFR或Her-1）、ErbB-2（Her-2）、ErbB-3（Her-3）、ErbB-4（Her-4），均可通過與配體結合而參與腫瘤細胞增殖、分化、凋亡、侵襲和血管生成。但據統計其表達率依次是：EGFR(33%～74%)、HER2(8%～40%)、HER3(35%～100%)，目前靶向HER家族藥物治療晚期胃癌的臨床研究主要集中在HER-1（EGFR）和HER-2。

（1）表皮生長因子（EGFR）

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）：尼妥珠單抗在我國的上市時間是2008年，作為我國首個針對EGFR干預的靶向藥物，其一經面世隨即受到廣泛關注。袁明[3]觀察了尼妥珠單抗聯合FOLFOX4（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶）方案治療晚期胃癌的臨床效果，82例患者隨機分為治療組和對照組，結果顯示兩組ORR分別為66.67％、35.00％，差異有統計學意義，治療組患者生活質量得到提高，值得臨床推廣應用。2015年報道的兩項Ⅱ期臨床研究分別觀察了尼妥珠單抗聯合替吉奧和順鉑、尼妥珠單抗聯合伊立替康對晚期胃癌患者的療效，結果顯示聯合用藥並未能獲得抗晚期胃癌患者的生存獲益。但亞組分析發現，在EGFR高表達胃癌患者中，採用尼妥珠單抗聯合伊立替康方案者有較為明顯的生存獲益。其在胃癌上應用價值仍需大型開放式隨機對照臨床研究驗證。

西妥昔單抗( cetuxiumab)：是人鼠嵌合型針對EGFR的IgG1單克隆抗體，通過與癌細胞表面高表達的EGFR結合，競爭性阻斷人表皮生長因子與其相應配體的結合，從而抑制癌細胞的增長，誘導癌細胞的凋亡。在一項II期臨床試驗中，Lordick 等[4]發現：在49例患者中最常見的3～4級毒性反應為腹瀉(15%)和皮膚毒性作用(14%)，在48例可評估患者中，西妥昔單抗總有效率為46%，疾病控制率為79%，可以看出對其耐受性良好，且有效性數據較高，針對其Ⅲ期臨床研究結果已在2012年MSO會議上發表[5]。2013年ASCO會議上，報告了胃癌分子標誌物的分析結果，發現西妥昔單抗的治療緩解率也高於陰性患者，HER-2陽性患者的總生存期(OS) 和無進展生存期(PFS) 也明顯長於陰性患者。

（2）抗HER2靶向藥物

曲妥珠單抗（Trastuzumab）是全球首個獲准用於治療HER2-陽性的人源化單克隆抗體，靶向作用於HER2（人表皮生長因子受體-2）的細胞外部位，是癌症治療領域第一個分子靶向性藥物，1998年9月在美國上市，FDA批准用於乳腺癌、胃癌，僅4年後，2002年9月，就在我國上市。目前已納入國家乙類醫保目錄。於2012年10月批准可用於HER2陽性轉移性胃癌的一線治療。ToGA試驗是一項隨機、前瞻性、多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在研究曲妥珠單抗在Her-2陽性的晚期胃癌患者的臨床效果和安全性[6]。來自歐洲、拉丁美洲、亞洲的24個國家的130個研究中心共3807例患者納入該項試驗，所有患者進行HER-2檢測，其中810例(22.1%)為HER-2陽性。

ToGA研究作為第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌的大型Ⅲ期臨床研究，首次證實化療聯合靶向藥物可顯著延長晚期胃癌的OS。亞組分析顯示，HER-2表達IHC為( )/FISH陽性的患者中有部分獲益者，而且HER-2表達強陽性的患者中，也有患者不能從曲妥珠單抗聯合化療中獲益。所以，關於曲妥珠單抗進一步的療效預測指標仍需深入探索。

帕妥珠單抗(Pertuzumab)系新一代人源化單克隆抗體類藥物，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用於HER2陽性轉移性胃癌患者的Ⅲ期臨床研究(JACOB研究)，JACOB研究在全球入組780例HER2陽性mGC/GEJ患者，分別接受安慰劑聯合曲妥珠單抗及卡培他濱/5-FU與順鉑治療或帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及卡培他濱/5-FU與順鉑治療，2017年ESMO大會公布，試驗組死亡風險降低16％，中位OS延長3.3個月，但統計學未達到顯著差異。2018年CSCO會議報道中國亞組結果，據悉，中國亞組將與全球保持一致，試驗組死亡風險降低26％，中位OS延長2.6月。在曲妥珠單抗的基礎上加上帕妥珠單抗聯合化療有可能進一步改善HER2陽性AGC患者的療效和生活質量。

T-DM1是曲妥珠單抗與一種小分子微管抑製劑DM1的耦聯藥物，已獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於治療HER2陽性的晚期乳腺癌。多中心隨機對照的Ⅱ/Ⅲ期研究(GATSBY研究)顯示，該藥用於既往接受過抗腫瘤治療的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管交界腺癌患者，生存獲益並不優於紫杉醇或多西他賽[7]；因此，目前不建議T-DM1用於治療胃癌。目前學者們推測GATSBY研究失敗原因可能是一線化療後HER2狀態發生變化，而該研究中患者入組時沒有重新進行HER2檢測。

（3）靶向酪氨酸激酶抑製劑( TKIs)

吉非替尼：是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑製劑(屬小分子化合物)，通過對EGFR-TK信號傳導通路的特異性抑制，可抑制腫瘤細胞的生長、阻礙腫瘤的轉移和腫瘤相關血管的生成，並誘導腫瘤細胞的凋亡。Rodriguez等[8]進行的Ⅱ期臨床研究發現，同步放化療對於胃癌的局部控制率較好，但胃癌的遠處轉移仍控制不佳，因此研究組將吉非替尼加入研究，並觀察到吉非替尼可以增加胃癌放療的敏感性，且添加吉非替尼組患者腹瀉癥狀有所改善。吉非替尼雖可抑制EGFR酪氨酸激酶，但並非所有類型胃癌患者均受益，相比基因易位的野生型EGFR的腫瘤患者，靶向EGFR酪氨酸激酶抑製劑在治療EGFR基因突變的胃癌患者時，治療效果更佳。因此，在胃癌患者中篩選出對吉非替尼敏感的人群，並監測該部分患者EGFR基因突變情況，可以作為一個新的胃癌基因檢測指標，從而應用吉非替尼來進行治療，這將會使許多胃癌患者受益。

拉帕替尼(Lapatinib)：是一種小分子的受體酪氨酸激酶抑製劑，同時靶向抑制EGFR/erbB-1和HER2。兩項隨機對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究(LOGiC和TyTAN 研究)結果顯示，接受拉帕替尼聯合化療藥物一線或二線治療的HER2陽性晚期胃癌患者，與單純化療組相比，沒有明顯的生存獲益，其中位OS和PFS均未獲延長[9]；同時，不良反應增加；因此，不建議採用拉帕替尼治療胃癌。

阿法替尼：作為不可逆性TKI，可與酶蛋白基團形成牢固的共價鍵，致使酶失去活性。1項Ⅱ期臨床研究（NCT01522768），共納入20例胃及胃食管交界癌患者，在曲妥珠單抗治療進展後給予阿法替尼 40 mg/d，結果顯示疾病控制率為42%，其中2例治療TKI，可與酶蛋白基團形成牢固的共價鍵，致使酶失去活性。該藥物Ⅲ期臨床研究正在開展中。有研究顯示，表皮生長因子受體家族各成員高表達相互關聯。高水平HER-3可促進胃癌進展，是胃癌患者不良預後相關因素，而HER-2/HER-3同時高表達是否為不良預後因素還需進一步研究[10]。

2

抗血管生成的靶向葯

VEGF（VascularEndothelial Growth Factor) 是目前發現的誘導腫瘤血管形成的最重要的細胞因子，目前在多種腫瘤中表現為高表達，通過與其受體結合，促進上皮細胞的存活、分化、遷移和增加血管通透性，VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D，其受體VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。目前，抗血管生成的靶向葯主要有：靶向VEGF的單克隆抗體：如貝伐珠單抗等、雷莫蘆單抗等和靶向VEGFＲ酪氨酸激酶抑製劑：如阿帕替尼(ap-atinib) 等。

(1)抗VEGF的單克隆抗體靶向葯

貝伐珠單抗( bevacizumab)：是一種人源化的單克隆抗體，可以抑制血管內皮生長因子，從而抑制腫瘤新生血管的生成，用於治療各種轉移性癌症一項Ⅲ期、多中心、隨機、安慰劑對照試驗，AVAGAST研究旨在評估貝伐珠單抗聯合卡培他濱 順鉑在晚期胃癌一線治療中的療效。總共有774名患者入選，試驗結果顯示貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶和順鉑組中位總生存期OS為12.1個月，安慰劑加氟尿嘧啶和順鉑組中位總生存期為10.1個月(風險比0.87; 95%CI: 0.73 ~ 1.03;P=0.1002) ，貝伐珠單抗與安慰劑相比中位無進展生存期以及總緩解率有顯著改善( PFS: 6.7 vs 5.3個月; 95%CI：0.68 ~ 0.93；P= 0.00037 OR R:46.0% vs 37.4% ;P=0.0315) 。雖然 AVAGAST研究未達到其主要研究終點，貝伐珠單抗聯合化療在進展期胃癌一線治療中的無進展生存率和總有效率有顯著增加。因此，推測這些Ⅲ期臨床研究的失敗可能仍然與未找到特定分子標誌和優勢人群有關。

(2) 抗VEGFR的單克隆抗體靶向葯

雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是特異性阻斷血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）及下游血管生成相關通路的人源化單克隆靶向抗體。在2014年被FDA基於兩項關鍵性臨床試驗批准成為第一個化療後進展晚期胃癌患者的治療藥物。REGARD和RAINBOW是兩項3期臨床試驗[11]，患者按2：1的比例隨機分配接受RAM8 mg/kg 最佳支持治療(BSC)或安慰劑(PL) BSC (REGARD)；或者按 1:1的比例隨機分配接受RAM 8 mg/kg 紫杉醇(PTX) 或PL PTX (RAINBOW)。其結果均證實了晚期胃癌（GC）患者二線接受RAM治療較安慰劑有明顯的生存獲益和可接受的毒性。亞組治療效果模式圖(Subpopulationtreatment effect pattern plot，STEPP)方法評價年齡亞組間不良反應（AEs）的發生率，與安慰劑相比，RAM的療效在各年齡組間均顯示出優勢，且有相似的副作用發生率。雖然因某些年齡亞組的樣本數較少而帶來一定的局限性，這項探索性的亞組分析研究支持RAM用於GC的治療，而不受年齡的影響。2018年美國ASCOGI大會上發表了RAINFALL試驗結果顯示：雷莫蘆單抗（ramucirumab）聯合化療作為晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的一線用藥，可顯著改善患者無進展生存期。雖然雷莫蘆單抗一線治療胃癌的研究目前未取得令人滿意的結果，但是二線治療療效明確，與曲妥珠單抗有嚴格的分子標記物表達的篩選相比，雷莫蘆單抗適用人群更廣。關於其在一線胃癌中的應用有待進一步研究。

（3）靶向VEGFR酪氨酸激酶抑製劑

阿帕替尼：是我國自主研製的針對 VEGFR-2的小分子TKI。1項多中心、隨機、雙盲III期試驗（NCT01512745）[12]，納入全身化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼組176例，安慰劑組91例，試驗結果顯示兩組mOS分別為6.5個月和4.7個月，m PFS分別為2.6個月和1.8個月，不良反應可控。上述研究結果得到國際認可，同時該葯的臨床試驗（Ahead-G201 研究）正在開展中。Cheng 等[13]在2017年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上報告了關於Ahead-G325研究，該研究是以R0切除率為主要研究終點的Ⅱ期臨床研究，用於評價阿帕替尼聯合化療在 HER-2陰性、無法行手術治療的晚期胃癌患者的療效，截止 2017年1月19日，已納入28例患者，其中21例治療評效達完全緩解（complete response，CR），5 例疾病穩定（stabledisease，SD），18例已完成R0切除，目前研究仍在開展中。

索拉非尼：為多TKI，可阻斷Ras/Raf/MEK/ERK 等多條級聯信號通路，並靶向VEGFR-2、血小板源性生長因子受體、FLT3和c-Kit等多種受體，影響腫瘤擴散和血管生成。索拉非尼聯合順鉑在晚期胃癌、胃食管交界癌的Ⅱ期臨床研究結果較好，Ⅲ期研究正在開展中。[14]

舒尼替尼：是特異性抑制激酶活性及相關信號轉導的TKI。1項Ⅱ期臨床研究結果顯示，舒尼替尼聯合多西他賽與對照組比較，不能延長晚期胃癌患者中位疾病進展時間，但客觀緩解率（objective response rate，ORR）明顯提升（41.1% vs. 14.3%）[15]。

瑞戈非尼：是一種新型的口服多靶點磷酸激酶抑製劑，對VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit有較強的抑制作用，從而發揮多重抗腫瘤功效，一項名為INTEGRATE的Ⅱ期臨床研究（發表在JCO）發現[16]，瑞戈非尼可延緩難治性晚期胃癌腫瘤進展。

3

MET信號通路

癌基因成癮是指腫瘤的發生依賴於特定細胞信號的現象，受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是與癌基因成癮有關的治療靶點，作為實體腫瘤亞組中最具遺傳擴增和失調的RTK之一，MET可與肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）結合，進而促進癌症的進展。研究顯示，胃癌中10％～20％的患者有MET基因的擴增[17]。

rilotumumab：為MET受體抑製劑，通過結合 HGF達到抗腫瘤效應。1項Ⅱ期臨床研究，將MET過表達的晚期胃癌、胃食管交界癌患者隨機分為兩組，實驗組給予 rilotumumab ECX（表柔比星、順鉑、卡培他濱）方案，對照組給予ECX 安慰劑。結果顯示，試驗組mOS為8.9個月，較對照組明顯改善，且不良反應可控[18]。但RILOMET-1和RILOMET-2的研究（關於rilotumumab聯合化療藥物治療MET陽性晚期胃癌的研究）卻因過高的死亡風險而未完成[19]。

onartuzumab：是靶向 HGF/c-MET 的單臂抗體，Shah 等[20]研究開展的雙盲安慰劑對照隨機Ⅱ期研究，納入123例HER-2陰性晚期胃癌患者，評估onartuzumab與mFOLFOX6（奧沙利鉑 亞葉酸鈣 5-FU）聯合治療安全性及療效onartuzumab組與對照組比較，不良反應發生率明顯提高（55％ vs. 40％），且m PFS無明顯改善（6.77個月vs.6.97個月）。

4

mTOR信號通路

mTOR抑製劑依維莫司具有免疫抑制、抗病毒及血管保護作用，同時發現也存在抗腫瘤作用。與依維莫司治療AGC相關的GRANITEG-1研究[22]是一項隨機對照的雙盲Ⅲ期臨床研究。656例既往接受過治療的AGC患者進入此臨床研究，其結果顯示與安慰劑相比，依維莫司並未延長患者的OS（5.4個月ｖｓ4.3個月）及PFS（1.7個月ｖｓ1.4 個月），另一項關於依維莫司二線治療AGC的研究（AIO-STO-0111研究）目前正在招募受試者，其結果仍然令人期待。

5

PARP信號通路

在腫瘤細胞中，PARP可修復損傷的單鏈 DNA，PARP抑製劑能阻斷腫瘤細胞的修復功能。Olaparib的1項納入胃癌患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，聯合紫杉醇與對照組比較，m OS顯著提高，在ATM低表達患者中明顯。但其Ⅲ期臨床研究未得到理想結果。

總而言之，胃癌與非小細胞肺癌、結直腸癌和乳腺癌個體化治療明顯進展相比，胃癌靶向治療的進程顯得緩慢。胃癌靶向治療缺乏有效藥物並不是因為研發端不重視，實際上胃癌的治療一直是國際上的研發熱點，只是該病頑固，難以制服。近幾年多項到達三期臨床的試驗均以失敗收尾，成功率不到30%。可能原因有：

（1）患者入組選擇缺乏可驗證的預測分子標誌指導，或者檢測方法的不確定性，如：TyTAN研究、EXPAND研究、RILOMET-1研究和GOLD研究等；

（2）不恰當的化療藥物聯合，如REAL-3和RILOMET-1研究用含蒽環類的EOX或ECX方案，毒性大，與靶向藥物聯合掩蓋了真實的療效；

（3）靶向藥物作用的靶點強度和抗瘤活性弱，如 mTOR通路和PARP通路；VEGF通路的貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗一線聯合化療無效，而雷莫蘆單抗單葯或聯合化療在二線治療有效，阿帕替尼單葯三線治療有效；

（4）腫瘤的異質性，抗HER-2治療僅對HER-2陽性腫瘤細胞有效，而對陰性細胞無效。

（5）胃癌細胞對化療藥物或靶向藥物的耐葯形成是腫瘤複發轉移的重要原因，而目前還沒有有效的措施能預防或逆轉胃癌耐葯。

靶向藥物是提高腫瘤治療效果的必然趨勢。因此，胃癌的靶向治療仍有許多未解的問題，需要逐層探索：

1）如何找到優勢通路和靶點；

2）哪些是適宜的人群；

3）針對優勢通路如何有效加以抑制；

4）最佳治療時機是什麼；

5）以及如何與其它藥物配伍等等。

針對腫瘤異質性，多種靶向藥物聯合也是一種可選方法，未來胃癌靶向治療的前景較好，PD-1/PDL-1、TRAIL、miRNA與lnc RNA等新靶點的發現、胃癌新分子生物學分型的產生、液相診斷技術的發展等均給胃癌的靶向治療和個體化治療帶來新的希望。

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作者：潤兒 來源：葯事縱橫

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