Nature：陳志堅團隊首揭重要固有免疫通路在細胞自噬中的功能！

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作者：Ruthy

導 讀

細胞自噬是一種保守的細胞自我降解方式，是將受損細胞器及大分子物質通過溶酶體降解再利用的過程。同時，細胞自噬與機體固有免疫關係匪淺，二者相關蛋白多有交集，且兩類信號通路互相影響，皆發揮著重要作用。cGAS-STING是近年來廣受研究界關注的一條新固有免疫通路，但其在細胞自噬中的作用卻撲朔迷離未有定論。3月7日，德克薩斯大學的華人科學家陳志堅帶領的團隊首次系統性揭示了cGAS-STING通路在細胞自噬中的功能，並指出該功能不依賴TBK1-IRF3以及經典的自噬信號分子，相關成果發表於著名學術期刊《Nature》上。

cGAS-STING通路——不可或缺的固有免疫通路

固有免疫是機體在種系發育和進化過程中形成的天然免疫防禦功能，是機體對多種抗原物質的生理性排斥反應。我們知道，干擾素刺激基因（STING）是DNA感受通路中的一個關鍵蛋白，對於固有免疫的啟動具有重要作用。從STING首次被報道，到環鳥甘酸-腺苷酸（cGAMP）作為第二信使直接活化STING及其上游關鍵合成酶cGAS的機制揭示，直至發現上游活化因子是DNA，整個cGAS-STING信號通路終於完整呈現。

當外界抗原入體時，胞質DNA與cGAS結合後將傳遞至第二信使cGAMP，二聚化的STING馬上與cGAMP結合，構象發生變化，由自噬小體出發途經內質網、高爾基體，期間被泛素化後募集TBK1蛋白，磷酸化並激活干擾素調節因子 (IRFs) 和 NF-κB，而後者可誘導 I 型干擾素和其他免疫應答基因表達。整個過程可以檢測胞質DNA的存在，並在反應中觸發炎症基因的表達，對固有免疫反應的徹底激活不可或缺。按照常規思路，cGAS-STING信號通路與細胞自噬的關係應該值得說道，那麼，它們有關係嗎？

細胞自噬——cGAS-STING通路隱藏的獨立功能

首先我們要知道，自噬標誌物LC3被酯化生成LC3-II是細胞發生自噬的標誌。研究人員發現，ISD(干擾素刺激DNA)、HT-DNA、cGAMP、HSV處理後的人皮膚成纖維細胞LC3都被酯化生成了LC3-II，同時GFP-LC3呈點狀聚集，細胞發生自噬。這就說明胞質DNA可以引發細胞自噬。既然胞質DNA可以刺激細胞自噬的發生，那自然與cGAS-STING通路脫不了關係了。

cGAMP誘導的細胞自噬是獨立於TBK1-IRF3的一個新功能

研究人員通過基因敲除實驗發現，DNA正是依賴cGAS和STING刺激細胞自噬的發生！在固有免疫中，STING 是誘導干擾素功能的關鍵，決定了干擾素的生成。研究人員將細胞的TANK結合激酶1（TBK1）敲除或對細胞使用TBK1抑製劑後，發現使用cGAMP不能激活干擾素調節因子3（IRF3），無法生成干擾素，但是仍然能夠誘導LC3的酯化。同時，若STING固有免疫相關區域發生突變，IRF3也無法激活，而自噬依舊可以發生。這就表明cGAMP誘導的細胞自噬是獨立於TBK1-IRF3的一個新功能。

STING轉運至ERGIC誘發自噬發生

進一步研究發現，cGAS-STING通路的激活始於STING從內質網（ER）向內質網–高爾基體中間區( ERGIC)，再到高爾基體（Golgi）的轉運過程，使用ER-Golgi轉運抑製劑可以同時抑制IRF3的激活和細胞自噬。這就說明STING的膜轉運過程是激活其下游信號通路的重要步驟。

cGAMP誘導的自噬在抗病毒過程中起著關鍵作用

最後，研究人員進行了生化實驗，發現在cGAMP誘導的LC3酯化反應中，ERGIC是主要的膜提供者，而且cGAMP誘導的細胞自噬由WIP2和ATG5而非經典的自噬相關基因調控，也就是說，cGAMP誘導的細胞自噬是與經典自噬途徑有別的新功能。同時，活細胞成像結果也證明了cGAMP誘導的自噬在抗病毒過程中起著關鍵作用，這或許是未來相關藥物研發的契機。

這是第一次系統、完整地揭示cGAS-STING通路在細胞自噬中的功能，並詳細定義了該功能的特性，有助於研究人員進一步了解固有免疫和自噬的聯繫，對相關疾病的研究和治療有重要意義。

參考文獻：

Xiang Gui,et al.Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway.Nature (2019) .

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